baggrund
i de fleste af de tre årtier efter dens første beskrivelse i 1960 blev Kingella kingae betragtet som en sjælden årsag til menneskelig sygdom, der kun sjældent blev isoleret fra patienter med skeletinfektioner og endokarditis . Siden begyndelsen af 1990 ‘ erne har forbedringer i kulturteknikker og molekylære detektionsmetoder sammen med den stigende fortrolighed af kliniske mikrobiologilaboratorier med dets identifikation imidlertid vist, at det er væsentligt vigtigere end tidligere antaget, især hos spædbørn og små børn . Det er nu anerkendt som en hyppig årsag til bakteriæmi og osteoartikulære infektioner hos børn under fire år og har været forbundet med nogle tilfælde af hurtigt progressiv , kompliceret endokarditis og, omend sjældent, tilfælde af lungebetændelse, meningitis, okulære infektioner, pericarditis og peritonitis . Der er også rapporter om udbrud af K. kingae infektioner i daginstitutioner.
på trods af dette er det pædiatriske samfund stadig stort set uvidende om eksistensen af denne organisme. Formålet med denne gennemgang er derfor at opsummere den aktuelle viden om epidemiologi, transmission, klinisk præsentation, diagnose og behandling af K. kingae-infektioner hos børn. PubMed blev brugt til at søge efter alle de undersøgelser, der blev offentliggjort i løbet af de sidste 15 år ved hjælp af nøgleordene: “Kingella kingae” og “børn” eller “pædiatrisk”. Mere end 200 artikler blev fundet, men kun de, der blev offentliggjort på engelsk eller leverer evidensbaserede data, blev inkluderet i evalueringen.
Diskussion
patogenet og dets identifikation
K. kingae er en fakultativ anaerob, kurshemolytisk, gramnegativ organisme, der er vanskelig at identificere i rutinemæssige faste kulturer af blod eller kropsvæsker, såsom synovialvæske eller knogleekssudater, da den isoleres i mindre end 10% af virkelig positive tilfælde. Imidlertid er der rapporteret signifikant flere tilfælde, når ekssudater inokuleres i aerobe blodkulturhætteglas, især når de positive prøver dyrkes på en blodagarplade af trypticase sojaagar med 5% fåreblodhæmoglobin eller chokoladeagar. Dette behov for specifikke kulturteknikker forklarer, hvorfor etiologien af en række invasive sygdomme på grund af K. kingae (især septisk arthritis og osteomyelitis hos små børn) ikke oprindeligt blev identificeret, hvilket førte til definitionen af “kulturnegative knogleinfektioner af ukendt oprindelse” .
det er endnu vanskeligere at identificere K. kingae i dyrkede pharyngeal prøver på grund af dens relativt langsomme vækst og den høje tæthed af bosiddende bakterieflora, skønt dette kan overvindes ved hjælp af et selektivt medium bestående af blodagar tilsat vancomycin for at hæmme væksten af konkurrerende flora .
det bedste middel til at detektere K. kingae er de nyligt udviklede nukleinsyreamplificeringsanalyser, fordi de ikke kun er signifikant mere følsomme end kultur, men også reducerer den nødvendige tid til bakteriel identifikation fra 3-4 dage til et par timer. De gør det også muligt at anvende pharyngeal sekretioner til at diagnosticere invasive K. kingae invasive infektioner, som beskrevet af Ceroni et al. hvem brugte en polymerasekædereaktion (PCR) til at identificere etiologien af en K. kingae osteoartikulær infektion fra svælgpinde . De fandt ud af, at metoden var 100% følsom og 90,5% specifik, hvilket gjorde en negativ vatpind tilstrækkelig til at udelukke K. kingae-infektion og bede om mere invasive diagnostiske foranstaltninger. Imidlertid, K. kingae-detektion i oropharynks hos et barn med en osteoartikulær infektion er ikke et ubestrideligt bevis på sygdommens etiologi, fordi organismens transporthastighed blandt pædiatriske patienter er omkring 10-12 % .
desuden har molekylær typning af isolater afsløret genomisk heterogenitet hos K. kingae-arter og gjort det muligt at undersøge den mulige sammenhæng mellem de forskellige stammers genetiske egenskaber og deres tendens til at forårsage invasiv sygdom såvel som forholdet mellem antibiotikaresistens og genotypefordeling. En af de mest anvendte molekylære teknikker er amplifikation og sekventering af polymorfier af rtksa-genet, som er involveret i produktionen af et protein, der tilhører rtkstoksinfamilien, der har været forbundet med virulensen af K. kingae, for så vidt som forstyrrelse af RTKSLOKUSET fører til tab af cytotoksicitet for respiratoriske epitel -, synovial-og makrofagcellelinjer . Desuden, når Chang et al. inficerede rotter med K. kingae stamme PYKK081 og dens isogene stamme KKNB100, fandt de, at PYKK081 forårsagede en dødelig sygdom karakteriseret ved hurtigt vægttab, bakteriæmi, dannelse af nekrotiske abdominale læsioner og signifikant histopatologi i thymus, milt og knoglemarv, mens KKNB100 var mindre toksisk og ikke inducerede vægttab, bakteriæmi eller histopatologiske ændringer. Derudover havde de dyr, der blev injiceret med KKNB100, signifikant høje cirkulerende hvide blodlegemer, mens antallet af rotter injiceret med PYKK081 svarede til dem, der blev registreret i de uinficerede kontroller .
anvendelsen af pulserende feltelektroforese (PFGE) har gjort det muligt at fastslå, at et antal af K. kingae-kloner, der relativt ofte er isolerede asymptomatiske bærere (A, C, G, J, M, R, T og U) spiller en marginal rolle ved bestemmelse af invasive infektioner, hvorimod kloner B, H, K, N og P er signifikant hyppigere forbundet med udviklingen af sygdom . Dette antyder, at de mere invasive stammer hurtigere kan fjernes fra luftvejene, og at deres persistens kan kræve en anden biologisk specialisering. Det blev også fundet, at hver af de virulente kloner kan være ansvarlig for en veldefineret sygdom, da klon K var signifikant forbundet med bakteriæmi, klon N med knoglesysteminfektioner og klon P med bakteriel endokarditis .
det blev oprindeligt vist, at K. kingae-isolater var næsten altid modtagelige for de fleste af de antibiotika, der rutinemæssigt administreres til børn med mistanke om bakteriæmi eller infektioner i skeletsystemet, herunder penicillin, ampicillin, anden – og tredje generations cephalosporiner, makrolider, rifampin, Co-trimacin, tetracyclin og chloramphenicol, hvorimod clindamycin og daptomycin ikke var særlig effektive, og trimethoprim-og glycopeptidantibiotika havde slet ingen aktivitet . Imidlertid modstand af K. kingae til Kurt-lactam-antibiotika er for nylig blevet rapporteret gentagne gange, skønt satserne varierer meget fra land til land: Basmaci et al. screenede 778 isolater fra Island, USA, Frankrig, Israel, Spanien og Canada til produktion af kalk-lactamase og fandt ud af, at de franske, spanske og canadiske isolater var negative, mens 28,6% af de islandske, 25,0% af de amerikanske og 11% af de israelske isolater var positive . Fordelingen af antibiotikaresistens blandt invasive og transporterede organismer er endnu ikke nøjagtigt defineret, men Yagupsky et al. 1,1% af de invasive organismer og 15,4% af de transporterede organismer påvist i en prøve på 619 K. kingae isolater fra Israel . Dette fund syntes at være bekræftet af PFGE-undersøgelserne af den genotypiske klonalitet af stammerne, fordi produktion af relactamase var begrænset til kun fire af de 73 identificerede kloner (33 i invasive og 56 i transportisolater), og disse fire var almindelige blandt de transporterede stammer, men sjældne blandt de invasive stammer . Imidlertid, Basmaci et al. fandt ud af, at alle deres amerikanske og Islandske kur-lactamase-positive isolater tilhørte den vigtigste internationale invasive pfge-klon K/MLST ST-6, og var forskellige fra de fire genetisk ikke-relaterede Israelske kur-lactamase-producerende kloner . Tilstedeværelsen i isolaterne, der tilhører den største verdensomspændende invasive K. kingae-klon, fremhæver den mulige spredning af kurr-lactam-resistens og understreger vigtigheden af rutinemæssigt at teste alle K. kingae kliniske isolater til produktion af kurr-lactamase.
transport og transmission
asymptomatisk kolonisering af de øvre luftveje af K. kingae er ekstremt almindelig hos børn, der erhverver det infektiøse middel efter seks måneders levetid ; efterfølgende har forekomsten af kolonisering tendens til at falde til 10-12% indtil udgangen af det andet år, før den gradvist falder til meget lave niveauer hos ældre børn og voksne (tabel 1). Dette antyder, at forsvinden af vertikalt transmitteret immunitet og den større socialisering af børn i alderen over seks måneder øger risikoen for kolonisering, mens progressiv immunologisk modning og/eller akkumulerende fortrolighed med K. kingae-antigener som følge af slimhindekolonisering fører til erhvervelse af tilstrækkelig immunitet til at udrydde organismen fra svælget hos ældre mennesker. Dette ser ud til at blive bekræftet af resultaterne af en undersøgelse designet til at evaluere dynamikken i K. kingae-antistofniveauer i barndommen, som viste, at det gennemsnitlige IgG-niveau er højt i en alder af to måneder, falder gradvist indtil en alder af 6-7 måneder (tidspunktet for laveste koncentrationer), forbliver lavt indtil en alder af 18 måneder og stiger derefter .
transport kan være kontinuerlig i uger eller måneder eller intermitterende som vist ved resultaterne af en 11-måneders langsgående undersøgelse af børn i alderen 19-48 måneder, der deltager i et daginstitution i Israel : cirka 73% bar organismen mindst en gang og halvdelen bar den i mindst to måneder i opfølgningsperioden. Desuden var koloniseringen størst i slutningen af vinteren og foråret og karakteristisk involveret oropharynks, fordi K. kingae næsten aldrig blev fundet i næsesvælget .
koloniserede børn er hovedårsagen til spredning af patogenet. Dette blev antydet af det faktum, at koloniseringsgraden er signifikant højere hos børn, der går på daginstitutioner end i den generelle befolkning i samme alder, og blev bekræftet af en sammenlignende genetisk analyse af kultiveret K. kingae isoleret fra koloniserede børn og deres søskende og legekammerater, der tydeligt afslørede de ikke-skelnelige genotypeprofiler for de stammer, der blev identificeret i begge grupper . Selv om det er asymptomatisk hos langt de fleste børn, er kolonisering desuden en forudsætning for sygdomsudvikling, og genotypisk identiske isolater er blevet genvundet fra svælget og blodbanen hos patienter med invasive K. kingae-infektioner . På baggrund af disse resultater, det er ikke overraskende, at en række udbrud af K. kingae sygdom har været forbundet med daginstitutioner : i alle disse tilfælde, usædvanligt høj K. kingae-koloniseringshastigheder blev fundet blandt de asymptomatiske deltagere, og alle de svælgisolater, der blev påvist i klasseværelserne, var genetisk identiske med dem, der blev identificeret hos patienter .
kliniske manifestationer
patogenesen af invasiv K. kingae-infektion er endnu ikke defineret, men nogle data synes at indikere, at dens penetration foretrækkes af en samtidig virusinfektion, der kan skade oropharyngeal slimhinde. Stomatitis og symptomer på respiratorisk infektion er almindelige hos patienter med K. ingaek sygdom . Patogenet blev isoleret fra blodet fra fire ud af 29 patienter med primær herpetisk gingivostomatitis , og det er blevet antydet, at det efter penetration kan udvikle sig til det nedre luftveje eller invadere blodbanen og derefter nå skeletsystemet, hjertet eller andre dele af kroppen .
invasiv infektiøs K. kingae-sygdom udvikler sig generelt hos yngre og ellers sunde børn, og dens aldersfordeling svarer til transportens. Næsten 90% af de rapporterede tilfælde er forekommet hos børn i alderen <5 år og 60% hos dem i alderen <2 år . Som i tilfælde af invasive Streptococcus pneumoniae og Neisseria meningitidis infektioner er invasive K. kingae infektioner mere almindelige hos mænd .
i de fleste tilfælde opdages K. kingae-bakteriæmi samtidig med infektioner i skelet -, hjerte -, åndedræts-eller centralnervesystemet; imidlertid er okkult bakteriæmi blevet diagnosticeret i en række tilfælde, hvoraf nogle var karakteriseret ved et makulopapulært udslæt, der ligner dem, der ses hos patienter med dissemineret meningokoksygdom . Det faktum, at K. kingae identificeres i blodet hos meget få patienter med konstateret invasiv infektion, selv når der anvendes følsomme og specifikke molekylære metoder antyder, at varigheden af bakteriæmi normalt er kort .
den hyppigste kliniske manifestation af invasiv K. kingae-infektion er osteoartikulære infektioner , og K. kingae er den mest almindelige årsag til sådanne infektioner hos børn i alderen mellem seks måneder og fire år : en nylig molekylær undersøgelse af Ceroni et al. fandt, at 82% af led-eller knogleaspiraterne hos børn i alderen <4 år med osteoartikulær infektion var positive . I modsætning til led-eller knogleinfektioner på grund af andre bakterielle patogener (hovedsageligt Staphylococcus aureus), som normalt har et alvorligt klinisk billede, er osteoartikulære K. kingae-infektioner generelt kendetegnet ved milde til moderate kliniske og radiologiske manifestationer og en begrænset biologisk inflammatorisk respons . Ceroni et al. observeret, at færre end 15% af deres børn var febrile, 39% havde normale C-reaktivt protein (CRP) niveauer, og kun 9% havde høje leukocyttal. fandt feber hos 25% af deres patienter, et leukocyttal på >15.000/mm3 hos kun omkring 50% og CRP-niveauer inden for det normale interval hos 22 % . Disse fund førte til udviklingen af en algoritme til pålidelig forudsigelse af K. kingae-etiologien af en osteoartikulær sygdom hos yngre børn, der inkluderer en kropstemperatur på <38 liter C, CRP-niveauer på <55 mg/L, et leukocytantal på <14.000/mm3 og bånd på <150/mm3 . Imidlertid er muligheden for at forudsige osteoartikulære K. kingae-infektioner på basis af milde kliniske symptomer og akutte fasereaktanter omstridt og stadig kontroversiel.
septisk arthritis diagnosticeres hovedsageligt i de store vægtbærende led med synovialvæske-leukocyttal på < 50.000/mm3 hos omkring 25% af patienterne, hvilket understreger deres dårlige inflammatoriske respons . Imidlertid, det begrænsede kliniske bevis for septisk arthritis på grund af K. kingae kan forhindre en hurtig diagnose i visse tilfælde, hvilket fører til en øget risiko for større sygelighed på grund af forsinket behandling. K. kingae septisk arthritis i hoften er et godt eksempel, fordi det kan være umuligt at skelne det fra forbigående synovitis af rent kliniske grunde. I et forsøg på at forbedre identifikationen af septisk arthritis i hoften, Kocher et al. udviklet en specifik algoritme baseret på kliniske variabler (kropstemperatur ved indlæggelse og afvisning af at bære vægt) og laboratoriedata (leukocytantal og erytrocytsedimentationshastighed), der muliggør sandsynlig udelukkelse af septisk arthritis, når leukocytantal og ESR er inden for det normale interval, der er ringe eller ingen feber, og der er ingen påviselige vægtbærende problemer . Selvom algoritmen kan være gyldig i tilfælde af septisk arthritis på grund af andre bakterier , kan den imidlertid ikke bruges i tilfælde af K. kingae-sygdom, hvor alle eller nogle af variablerne overlapper dem, der findes i forbigående synovitis, og variation mellem laboratorier kan påvirke resultaterne . Osteomyelitis involverer hovedsageligt de lange knogler, men påvirker også ofte knogler, der normalt ikke er inficeret af andre organismer, såsom calcaneus, talus, brystben og kraveben .
Spondylodiscitis er en anden ret hyppig klinisk manifestation af K. kingae-infektion . Ligesom osteomyelitis og septisk arthritis diagnosticeres spondylodiscitis på grund af K. kingae hovedsageligt hos børn i alderen mellem seks måneder og fire år . De lumbale intervertebrale rum påvirkes hyppigst af milde til moderate tegn og symptomer.
endokarditis er den mest alvorlige manifestation af K. kingae-infektion. Det forekommer normalt hos børn, der er lidt ældre end dem, der lider af osteoartikulære infektioner, og i modsætning til osteomyelitis og septisk arthritis ledsages af en høj feber og en signifikant stigning i niveauerne af akutte fase reaktanter . Fra juli 2014 var i alt 42 patienter med K. kingae endokarditis blevet beskrevet i litteraturen , hvoraf mindst 20% var i alderen >4 år. På præsentationstidspunktet havde de fleste af patienterne en kropstemperatur på >39 liter C, og gennemsnitlige ESR-og CRP-niveauer var henholdsvis 60,4 mm/time og 12,5 mg/dl. Valvulær sygdom var relativt hyppig, især hos de ældre børn, skønt kun et mindretal tidligere var blevet diagnosticeret med medfødt hjertesygdom. Det mest alvorlige problem forbundet med K. kingae endokarditis er imidlertid fremkomsten af emboliske komplikationer, der kan føre til alvorlige neurologiske konsekvenser, som er forekommet i 13 af de 42 beskrevne tilfælde: de hyppigste er slagtilfælde (77%) og meningitis (46%), hvilket har ført til fire patienters død (10%). Andre komplikationer af K. kingae endokarditis omfatter valvulær insufficiens, kardiogent shock, lungeinfarkt og paravalvulære abscesser .
andre infektioner, såsom dem, der involverer de nedre luftveje, centralnervesystemet og øjet, er sjældne . Især synes meningitis at være forskellig fra de mere almindelige K. kingae-infektioner, fordi det i stedet for at blive diagnosticeret hos yngre børn hovedsageligt er forekommet hos unge .
tabel 2 opsummerer de vigtigste kliniske præsentationer.
prognose og behandling
de fleste K. kingae-infektioner er modtagelige for størstedelen af de orale og parenterale antibiotika, der normalt ordineres til unge feberbørn, og selvom nogle invasive stammer, der producerer larr-lactamase, er resistente over for larr-lactam-antibiotika og kræver passende overvågning, ser de ikke ud til at konditionere den endelige prognose for K. kingae invasive sygdomme. Selvom der ikke er offentliggjort nogen sammenlignende kontrolleret undersøgelse, og det ikke er muligt at etablere den bedste antibiotiske tilgang, har de fleste invasive sygdomme på grund af K. kingae et godartet klinisk forløb, når de diagnosticeres tilstrækkeligt. Imidlertid er diagnostiske forsinkelser og hospitalsindlæggelse meget almindelige. Skeletinfektioner gendannes generelt uden følgevirkninger, forudsat at de straks og passende behandles inklusive spondylodiscitis, skønt vedvarende indsnævring af det intervertebrale rum kan forblive . Den eneste undtagelse er endokarditis, hovedsagelig på grund af dets emboliske komplikationer, hvoraf den mest almindelige er cerebral infarkt . Derfor, når diagnosen K. kingae endokarditis mistænkes eller konstateres, anbefaler sundhedsmyndighederne hurtig anvendelse af passende laboratoriemetoder for at få information om antimikrobiel modtagelighed så hurtigt som muligt . Ifølge den kliniske præsentation kan den første linjeterapi, der normalt anvendes til osteomyelitis, septisk arthritis eller endokarditis, anbefales og derefter, hvis K. kingae etiologi vil blive bekræftet, antimikrobiel terapi kan optimeres i henhold til resultaterne af den antimikrobielle følsomhedstest, hvis den er tilgængelig eller ved hjælp af en anden – eller tredje generation cephalosporin.
et stadig uløst problem er, hvordan man håndterer udbrud af K. kingae-infektion, men det er blevet foreslået, at profylaktiske antibakterielle lægemidler kan administreres for at forhindre yderligere tilfælde af sygdom. Som det har vist sig, at rifampin, som er særlig aktiv mod K. det er blevet foreslået, at det skal gives i en dosis på 10 mg/kg to gange dagligt i to dage, alene eller i kombination med amoksicillin 80 mg/kg/dag i to eller fire dage . Den systematiske anvendelse af rifampin-profylakse er imidlertid fortsat genstand for debat, fordi resultaterne ikke altid har været tilfredsstillende som udryddelse af K. kingae blev kun opnået hos nogle af de behandlede børn, eller ny kolonisering af den samme stamme blev observeret nogle uger senere . Dette var ikke på grund af bakteriel resistens, men optrådte i det mindste delvist på grund af dårlig overholdelse. Desuden understøttes brugen af antibiotisk profylakse af det faktum, at der ikke blev diagnosticeret yderligere tilfælde af invasiv K. kingae-sygdom i de berørte daginstitutioner, selv når nogle få børn fortsat koloniseres af den invasive K. kingae-stamme . Alligevel, opdage et udbrud af K. kingae-infektion er stadig vanskelig, hovedsageligt på grund af den lave hastighed af K. kingae-test. Det er blevet foreslået , at en algoritme til undersøgelse og styring af klynger af invasive K. kingae-infektioner i daginstitutioner ville være nyttig, men de mange kontroversielle interventionsområder og inkludering af genetiske analyser til styring gør brugen særlig vanskelig i geografiske områder, hvor passende laboratoriefaciliteter ikke er tilgængelige.
