introduktion
natriuretiske peptider (NP) er en familie af hormoner, der deler lignende kemisk struktur og biologisk funktion med relevante effekter i kardiovaskulær (CV) fysiologi og patologi. NP ‘ s klassiske fysiologiske rolle omfatter fremme af renal udskillelse af natrium og vand, hvilket bidrager til blodtryksregulering (BP). Derudover udøver NP også autokrine og parakrine handlinger i cirkulationen, nemlig vasodilatation gennem afslapning af vaskulære muskelceller, antifibrotiske og antiproliferative virkninger og regulering af renin -, progesteron -, endothelin-og vasopressinsekretion.1
under tilstande med akut eller kronisk volumenoverbelastning kan NP have en vigtig rolle som modregulerende hormoner, der kompenserer virkningerne af vasokonstriktor-mitogen-natriumholdende hormoner, frigivet af det sympatiske nervesystem og renin-angiotensin–aldosteronsystemet, hvilket bidrager til opretholdelsen af cirkulationshomeostase.2 derudover har NP tidligere været impliceret som mulige mediatorer af det integrerede respons på funktionelt renal massetab med en tydelig medvirkende rolle afhængigt af både graden af nyresvigt og den tid, der er gået fra begyndelsen af nedsat nyrefunktion.
sygdomstilstanden forbundet med de højeste cirkulerende niveauer af NP er nyresvigt.3 i denne indstilling kan øgede NP-cirkulerende niveauer ikke lineært fortolkes som et udtryk for aktiveringen af NP-systemet, som observeret i sammenhæng med venstre ventrikel (LV) vægspænding forbundet med hjertesvigt (HF) eller volumenoverbelastning. Faktisk har tidligere beviser fra en række undersøgelser antydet, at plasmatiske niveauer af NP kan reguleres både af syntesehastigheden/hjertefrigivelsen af NP og af hastigheden for fjernelse af peptiderne fra kredsløbet.4,5 som følge heraf skal NP-cirkulerende niveauer hos patienter med signifikant nyresvigt fortolkes i lyset af sværhedsgraden af nyresvigt, og der forventes et højere skærepunkt, efterhånden som kronisk nyresygdom (CKD) skrider frem.
formålet med det nuværende arbejde er at gennemgå NP-systemets rolle i det adaptive respons på nedsat nyrefunktion og at adressere den kliniske nytte af NP-cirkulerende niveauer i CV-behandling af patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion.
natriuretisk peptidsystem
natriuretiske peptider spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af natrium-og kropsvolumenhomeostase og i moduleringen af de proliferative og fibrotiske reaktioner.6,7 fire medlemmer af NP-familien er blevet beskrevet hidtil, alle deler en fælles 17-aminosyre ringstruktur. Atrial NP (ANP) produceres i hjertets atria og udskilles som reaktion på en øget atrialvægsspænding.8 natriuretisk peptid af B-type (BNP) syntetiseres som et aminosyreforløberprotein (pro-BNP) og frigives fra ventriklerne som reaktion på øget ventrikulær vægspænding.9 ved sekretion spaltes Pro-BNP-hormonet i et ækvimolært forhold på 1:1 til et 32-aminosyre C-terminal fragment (BNP), der er biologisk aktivt og et 76-aminosyre N-terminal fragment (N-terminal pro-BNP – NT-pro-BNP), som er biologisk inaktivt. Sammenlignet med BNP har NT-pro-BNP fordelen ved at have en længere plasmahalveringstid og lavere biologisk variation.10 Der er to typer C-type NP (CNP): en 22-aminosyreform, mere potent og udskilles i centralnervesystemet og endotelvæv som reaktion på forskydningsspænding; og en 52-aminosyreform.11 Alle disse typer af NP kan påvises i humant plasma. D-type NP (DNP) findes i giften af grøn mamba-slange, og den primære stimulus og hovedfunktion er stadig ukendt hos mennesker.12
natriuretisk peptid af B-type
natriuretisk peptid af B-type blev oprindeligt isoleret i ekstrakter fra svinehjerne i 1988, men blev hurtigt anerkendt at være stort set syntetiseret og frigivet fra ventriklerne som reaktion på LV-vægspænding.13 BNP udøver de fleste af sine cellulære virkninger gennem aktivering af transmembran guanylylcyclase, natriuretisk peptidreceptor-a (NPR-a).14 En anden natriuretisk peptidreceptor, natriuretisk peptidreceptor-C (NPR-C), er blottet for guanylcyklaseaktivitet og er ansvarlig for NP internalisering og nedbrydning.15 NPR-C kan imidlertid ikke opføre sig udelukkende som en clearancereceptor, men kan også ulovlige fysiologiske funktioner gennem hæmning af adenylylcyclasesignaltransduktionssystem, hvilket interfererer med de cellulære mekanismer, der er involveret i reguleringen af cellevækst.15
øgede cirkulerende niveauer af BNP kan observeres i flere sygdomstilstande og fortolkes generelt som et udtryk for aktiveringen af NP-systemet. Imidlertid reguleres plasmakoncentrationen af BNP samtidigt både af syntesehastigheden og frigivelsen af NP og af hastigheden for fjernelse af peptiderne fra cirkulationen.16 clearance af BNP involverer to veje: nedbrydning ved neutral endopeptidase og receptormedieret endocytose efterfulgt af lysosomal nedbrydning via NPR-C.6 På trods af at den relative betydning af disse to mekanismer i fjernelsen af NP fra cirkulationen stadig er kontroversiel, er det tidligere blevet påvist i NPR-C knockout-mus, at fraværet af denne clearance-mekanisme er forbundet med signifikant forlænget plasmatisk halveringstid for eksogen BNP.17 desuden kan moduleringen af målorganreceptorekspression være determinant for den lokale biotilgængelighed af NP og ved denne mekanisme spille en vigtig rolle i den regionale kontrol af NP-systemets aktivitet. Derfor kan de lokale handlinger af NP begrænses både ved øget NPR-C renal ekspression og / eller ved NPRA-nedregulering. I overensstemmelse hermed har flere beviser antydet, at resistens over for NP relateret til ændringer i nyreekspression af NPR-a delvis kan forklare vedligeholdelsen af volumenudvidelse (VE) i ødemdannelsesbetingelser, nemlig i kongestiv HF.18,19
hos normale forsøgspersoner frigives NT-pro-BNP kontinuerligt fra hjertet og kan måles i plasma i ækvivalente koncentrationer med BNP. Imidlertid er nt-pro-BNP-koncentrationen systematisk højere end BNP hos patienter med LV-dysfunktion ved mekanismer, der endnu ikke er afklaret. Baseret på dette går nogle forfattere ind for, at NT-proBNP plasmatiske niveauer kan være en bedre markør for HF-progression.20
BNP og tilpasning til funktionelt nyremassetabuninephrectomi
fjernelse af en enkelt nyre stimulerer straks væksten og funktionen af den resterende nyremasse. Dette akutte kompenserende respons genkendes i de første dage efter ensidig nefrektomi (UNC) og er kendetegnet ved en stigning i elektrolytudskillelse, et mildt fald i hjerteudgang og en forbigående stigning i BP.21 nogle uger senere observeres en tidsafhængig stigning i både systolisk og diastolisk BP sammen med en vedvarende reduktion i det natriuretiske respons på VE, hvilket antyder, at den relative rolle af de natriuretiske systemer i kontrollen af natriumbalancen kan variere overarbejde.22
atrialt natriuretisk peptid er tidligere blevet impliceret som en mulig mediator af det akutte nyrerespons på kontralateral nyreablation. Faktisk har tidligere undersøgelser dokumenteret et undertrykt natriuretisk respons på en rottemodel af formindsket ANP-frigivelse opnået ved højre atriel appendektomi.23 betydningen af NP-systemet i reguleringen af natriumbalance som reaktion på ensidig nyreablation blev også forstærket ved observation af et nedsat renal natriumudskillelsesrespons efter blokaden af cirkulerende ANP af monoklonale antistoffer i en dyremodel af UNC.24 BNP ‘ s rolle, den selektive nyremodulation af både effektor (NPR-A) og clearance (NPR-C) NPR og, endnu vigtigere, tidsforløbet for disse ændringer efter Uninephrectomi blev for nylig beskrevet i en rottemodel af uninephrectomi.25 i denne undersøgelse antydede nyreopreguleringen af NPR-a kombineret med nedreguleringen af NPR-C, at det renale NP-system kan være en vigtig mediator for den langsigtede regulering af salt-og vandbalance, ekstracellulært væskevolumen og BP efter ikke, delvis modvirker den stumpede aktivitet dokumenteret i andre neuro-humorale natriuretiske systemer.26 derudover blev det antydet, at de lokale ændringer i NPR-C-ekspression i nyremedulla hos rotter, hvilket resulterede i en nedsat ekspression af denne receptor, kunne fungere som en medvirkende faktor for den kompenserende vækst, der blev observeret efter ensidig nyreablation, hvilket understøtter en vigtig rolle af NP i det kompenserende respons, der blev observeret efter unilateral nyreablation. Ikke desto mindre er den nøjagtige funktion af NP-systemet i reguleringen af det adaptive respons på ensidig renal masseablation fortsat at blive afklaret fuldt ud.
kronisk nyresygdom
ved CKD blev der observeret en stigning i NP-cirkulerende niveauer og impliceret i den kompenserende stigning i glomerulær filtreringshastighed (GFR) og i faldet i natriumreabsorption, både under normale og saltfyldte forhold.27 selvom CKD ofte er forbundet med forstyrrelser i CV-hæmodynamik, er de mekanismer, der er ansvarlige for stigningen i NP-cirkulerende niveauer i denne tilstand, stadig klarlagt. Faktisk blev en forhøjelse af BNP-cirkulerende niveauer tidligere beskrevet hos normale ældre forsøgspersoner i fravær af hjertedysfunktion, og dette blev tilskrevet et fald i renal clearance af NP.28,29 derudover har nyresvigt i sig selv også vist sig at påvirke de plasmatiske niveauer af BNP, en tilstand, der ikke ændres signifikant ved nyreerstatningsterapi, nemlig peritonealdialyse (PD).30,31
det er ikke helt afklaret, om stigningen i NP-plasmakoncentrationer i CKD afspejler en aktivering af systemet og effektivt resulterer i målorganstimulering. Dette er et spørgsmål af betydelig betydning i betragtning af, at betydelige stigninger i plasma NP hos patienter med CKD fører til et beskedent natriuretisk respons sammenlignet med normale kontroller eller til glomerulonephritiske patienter med velbevaret nyrefunktion.32 derudover blev virkningerne af NP på glomerulær hæmodynamik antydet at forekomme uafhængigt af dem,der var relateret til faldet i natriumreabsorption i nyretubuli, 33 hvilket antyder en fremtrædende rolle for målorganreceptorekspression i kontrollen af systemaktivitet.
bevis for, at moduleringen af målorganreceptorekspression kan være determinant for den lokale biotilgængelighed af NP i CKD, og ved denne mekanisme spiller en vigtig rolle i den regionale kontrol af NP-systemets aktivitet blev forstærket i en rotteeksperimentel model for nyreinsufficiens induceret af I denne undersøgelse var BP-forhøjelse og kompromitteret natriuretisk respons på VE hos rotter forbundet med en for tidlig og tidsafhængig stigning i cirkulerende BNP-niveauer i fravær af hjertedysfunktion. Disse ændringer blev ledsaget af en tidlig, selektiv og vedvarende nedsat ekspression af NPR-a i nyremedulla sammen med en opregulering af NPR-C i nyrebarken, hvilket antyder en tydelig modulering af NPRs i den resterende nyre, der kunne definere en mulig mekanisme for NP-resistens i CKD.34 dette kunne bidrage til at forklare nogle af de skuffende resultater,der blev observeret både med NP-infusion i nyreskyttelsen mod toksininduceret nyresvigt og i nyrefunktionsbevarelse hos patienter med dekompenseret HF35, 36 og begrænse den kliniske anvendelse af NP til behandling af hjerte-renal dysfunktion.
klinisk anvendelighed af BNP og NT-pro-BNP ved kronisk nyresygdom
flere undersøgelser hos patienter med HF viste, at BNP-sekretion fra ventrikulære myocytter øges i forhold til graden af dysfunktion og underbyggede brugen af disse peptider til diagnose, screening, prognose og overvågning af behandling af patienter med CV-tilstande.37,38 faktisk synes terapier, der sigter mod at reducere de kliniske manifestationer af HF, primært at virke gennem mekanismer, der er knyttet til ændringer i NP-niveauer, hvilket gør det muligt for klinikeren at guide Terapi og justere behandlingen for at opnå et plasmatisk niveau af disse midler under en kritisk værdi. Ved nyresvigt er NP ‘ s rolle som hæmodynamiske biomarkører imidlertid ikke ligetil.
NP-plasmakoncentrationer og nyrefunktion
nyrefunktionen påvirker de plasmakoncentrationer af både BNP og NT-pro-BNP. De faktorer, der er ansvarlige for forhøjede niveauer af NP i CKD, afklares ikke fuldt ud, men den reducerede renal clearance af disse peptider er muligvis ikke den vigtigste driftsmekanisme.39 Alternative forklaringer inkluderer muligheden for nedsat nyrerespons, der tilskrives reduktionen i funktionel nyremasse, reduceret anden messenger-produktion og nedsat fjernelse af NP ved clearancereceptoren i nyrevævet.40 nogle beviser til støtte for nogle af disse mekanismer er allerede behandlet i dette papir. På trods af dette antyder vægten af den hidtil indsamlede dokumentation, at forhøjelserne i NP observeret ved svær nyresvigt hovedsageligt kan være relateret til et modregulerende respons rettet fra hjertet til nyrerne, hvilket understøtter brugen af disse midler som potentielle markører for LV-remodeling hos CKD-patienter.41
NP cirkulerende niveauer og hjertedysfunktion ved nyresvigt
nylige beviser tyder på, at cirkulerende BNP-niveauer stærkt afspejler LV-slutdiastolisk vægspænding både hos patienter med systolisk og diastolisk hjertesvigt, en korrelation opretholdt selv i nærvær af signifikant nyresvigt.42 faktisk viste undersøgelser udført med både hæmodialyse (HD) og PD-patienter, at BNP-cirkulerende niveauer opretholdt en signifikant potentiel værdi ved påvisning af LV-hypertrofi og ved at udelukke systolisk dysfunktion i denne population.43,44 på trods af dette identificeres nyrefunktionen systematisk som en væsentlig forvirrende faktor i fortolkningen af forhøjet BNP og NT-pro-BNP og en potentiel begrænsning i den nuværende nytteværdi af NP i CKD-populationen.45 faktisk er der tidligere rapporteret om en stigning i BNP-plasmakoncentrationer på omkring 200pg/ml hos patienter med nedsat kreatininclearance i fravær af hjertedysfunktion30, mens NT-pro-BNP-referenceværdier på 1200pg/ml er blevet anbefalet i denne population.39 følgelig, som CKD-scenen skrider frem, antydes et højere cutpoint af disse NP. NT-pro-BNP plasmatiske niveauer synes at have en stærkere relation til GFR og være mere påvirket af det normale aldersrelaterede fald i nyrefunktionen end cirkulerende BNP-niveauer.40 af den grund går nogle forfattere ind for,at under en GFR på 60 ml/min/1, 73m2 og hos ældre bør NT-pro-BNP plasmatiske niveauer anvendes omhyggeligt.
NP plasmatiske niveauer i slutstadiet nyresygdom ved dialyse
effekten af HD på både BNP og NT-pro-BNP plasmatiske niveauer er ikke helt afklaret, og nogle modstridende resultater er blevet rapporteret. Flere undersøgelser dokumenterer en forudsigelig forhøjelse af BNP og NT-pro-BNP hos patienter med nyresygdom i slutstadiet før dialyse og et signifikant fald i BNP-plasmakoncentrationer på ca.20-40% efter en HD-session.46 denne reduktion i BNP-og NT-pro-BNP-niveauer efter dialysebehandlingen kan forklares ved den øgede dialytiske clearance eller ved den forbedrede volumenkontrol, der resulterer i nedsat LV-vægspænding og reduceret sekretion af disse peptider fra det ventrikulære myokardium.47 forhøjede niveauer af BNP og NT-pro-BNP er gentagne gange blevet dokumenteret hos PD-patienter, men i modsætning til hvad der observeres i HD, synes PD ikke at ændre signifikant de plasmatiske niveauer af disse peptider.48
NP plasmatiske niveauer og volumenstatus ved dialyse
i betragtning af at både BNP og NT-pro-BNP cirkulerende niveauer stiger som reaktion på øget ventrikulær vægspænding og falder efter en HD-session, er det fristende at antage, at BNP og NT-pro-BNP cirkulerende niveauer kan være nyttige markører for volumenstatus. Talrige undersøgelser har evalueret BNP ‘s og NT-pro-BNP’ s potentielle rolle i volemia-vurdering og tørvægtbestemmelse af HS-patienter, men resultaterne forbliver ufattelige. Faktisk, mens nogle forfattere har vist en sammenhæng mellem kropsvæskefordeling vurderet ved bioimpedans og cirkulerende BNP-og NT-pro-BNP-niveauer,49,50 andre kunne ikke etablere signifikante korrelationer på dette niveau.51 i sidste ende indikerer manglen på en konsistent sammenhæng mellem BNP og NT-pro-BNP og ændringer i væskevolumen under HD, at BNP og NT-pro-BNP ikke er rene markører for volumenstatus hos disse patienter. I stedet afspejler cirkulerende niveauer af NP hos CKD-patienter sandsynligvis øget vægspænding som følge af LV-hypertrofi, systolisk dysfunktion og volumenoverbelastning.
nytten af NP i diagnosen af volumenstatus hos patienter på PD diskuteres stadig bredt. Nogle undersøgelser viste ikke en positiv sammenhæng mellem klinisk volumenvurdering og BNP-eller NT-pro-BNP-niveauer hos kroniske PD-patienter, hvilket førte til den konklusion, at NP er utilstrækkelige volumenvurderingsværktøjer i denne undergruppe af patienter.52,53 i overensstemmelse med tidligere undersøgelser udført på HS-patienter blev der også fundet højere niveauer af serum BNP og NT-pro-BNP hos PD-patienter sammenlignet med normale forsøgspersoner i stærk korrelation med LV-hypertrofi og LV-udstødningsfraktion.53,54 tværtimod viste andre forfattere en signifikant positiv sammenhæng mellem BNP-cirkulerende niveauer og væskeoverbelastning hos stabile PD-patienter, især i de første måneder af behandlingen, hvilket antyder, at BNP-målinger kan være et nyttigt værktøj under kliniske omstændigheder, hvor volumenstatus er vanskelig at definere.55
NP-plasmakoncentrationer i forskellige dialysemodaliteter
hos PD-patienter er der beskrevet signifikant lavere plasmatiske BNP-niveauer sammenlignet med HS-patienter, hvilket understøtter hypotesen om, at hjertebelastningen hos PD-patienter kan være lavere end hos HS-patienter.56,50 faktisk tilskrives det gentagne gange PD forbedrede stabile hæmodynamiske tilstande, lavere forekomst af systemisk hypertension, højere urinproduktion og langsommere ultrafiltreringshastighed.57 på trods af de lavere niveauer af BNP i PD forbliver det usikkert, om PD er forbundet med bedre volumen-og BP-kontrol sammenlignet med HD, og den sande betydning af dette fund skal stadig afklares. Forskelle i BNP-cirkulerende niveauer blev også rapporteret, når vi overvejer de to tilgængelige PD-modaliteter: automatiseret PD (APD) og kontinuerlig ambulant PD (CAPD). Ifølge nogle forfattere synes behandling med APD at være forbundet med højere plasmatiske BNP-niveauer; et fund, der formodes at skyldes kronisk væskeretention og øget LV-hypertrofi forårsaget af lavere ultrafiltrering, der ofte observeres hos APD-patienter sammenlignet med CAPD-patienter.58
prognostisk værdi af NP plasmatiske niveauer hos dialysepatienter
hos både HD-og PD-patienter er hjerte-NP pålidelige forudsigere for død uafhængigt af effekten af dialysemodalitet på væskevolumenkontrol og tilstedeværelsen af andre kliniske og biokemiske markører anerkendt som risikofaktorer for alle årsager og CV-dødelighed.59 imidlertid har ikke alle medlemmer af NP-familien den samme forudsigelige værdi. Faktisk antyder nogle undersøgelser, der direkte sammenligner BNP og NT-pro-BNP plasmatiske niveauer, at NT-pro-BNP kan være lidt bedre end BNP ved forudsigelse af død, et fund, der tilskrives den længere halveringstid for NT-pro-BNP og til det bedre nøjagtige indeks for dette peptid for LV-hypertrofi.60 for alt dette antyder nogle forfattere, at BNP, og især NT-pro-BNP, kan være af værdi samtidig med at styre risikostratificering og målrette terapeutiske interventioner i CKD-populationen.61
NP ved nyretransplantation
den kliniske værdi af NP er tidligere blevet behandlet hos nyretransplantatmodtagere (RTR) i udvalgte kliniske omgivelser. Faktisk har forhøjede NP-niveauer vist sig at forudsige hypervolæmi og allograf dysfunktion i stabil RTR, hvad der kan være værdifuldt i den objektive måling af ekstracellulær volumenstatus hos disse patienter.62 derudover kan NP være nyttigt til påvisning af LV diastolisk dysfunktion i RTR, især hvis GFR betragtes som en forvirrende faktor.63 plasmatiske niveauer af NP har også en positiv sammenhæng med LV-hypertrofi i hypertensive RTR og blev foreslået i denne kliniske indstilling til at screene transplantationspatienter med risiko for LV-hypertrofi.64 i levende nyretransplantation oplysningerne om den kliniske værdi af NP er knappe, og undersøgelser, der evaluerer betydningen og nytten af NP-niveauer hos levende donorer, er næsten ikke eksisterende.
nøglebegreber
- •
BNP og NT-pro-BNP er hjertebiomarkører for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos patienter med normal nyrefunktion og har diagnostisk, terapeutisk og prognostisk værdi hos patienter med hjertesvigt.
- •
NP ‘ s rolle i natriumhomeostase efter renal masseablation synes at være signifikant påvirket af den lokale modulering af det renale NP-system og kan variere afhængigt af graden af funktionelt renal massetab.
- •
nyrefunktion påvirker de plasmatiske niveauer af både BNP og NT-pro-BNP og kan begrænse deres anvendelighed som hæmodynamiske biomarkører ved nyresvigt.
- •
NP-plasmatiske niveauer er blevet korreleret med venstre ventrikulær struktur og funktion hos både hæmodialyse og peritonealdialysepatienter, men denne sammenhæng kan være signifikant påvirket af andre faktorer, der fungerer ved alvorlig forringelse af nyrefunktionen.
- •
nytten af NP til diagnosticering af volumenstatus hos patienter i dialyse diskuteres stadig bredt og afhænger delvist af graden af peptidclearance ved hjælp af de forskellige dialyseteknikker.
- •
på trods af dette er hjerte-NP hos dialysepatienter pålidelige forudsigere for død uafhængigt af dialysemodaliteten og af graden af væskevolumenkontrol og kan være af værdi i den tidlige identifikation af en undergruppe af patienter med en højere dødelighedsrisiko.
interessekonflikt
forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.
