Kounis syndrom | Medicina Intensiva

introduktion

KS blev først beskrevet i 1991 af Kounis og Savras som det samtidige udseende af akutte koronarhændelser og anafylaktiske eller anafylaktoide allergiske reaktioner.1

i en redaktionel offentliggjort i 1998 beskrev Braunvald, at vasospastisk angina kunne induceres af allergiske reaktioner, hvor mediatorer som histamin og leukotriener virker på den glatte muskel i koronararterierne.2 i denne sammenhæng er allergisk angina og allergisk akut infarkt blevet anerkendt som KS.3 selv i dag er syndromet lidt kendt, og det meste af den tilgængelige information kommer fra beskrivelsen af kliniske tilfælde (næsten 300 i litteraturen til dato)–for det meste svarende til voksne, med nogle isolerede pædiatriske tilfælde.4 flere årsager er blevet beskrevet, herunder blandt andet medicin, insektstik, fødevarer, miljøeksponering og medicinske tilstande.5,6

nylige data fra ARIAM-undersøgelsen7 indikerer, at akut myokardieinfarkt med forbigående ST-segmenthøjde, som sandsynligvis vil omfatte de fleste tilfælde af KS, tegner sig for 4.6% af alle tilfælde af ACS indlagt på intensivafdelingen (ICU), selvom kun en meget lille del af tilfældene ville have KS som den underliggende årsag.

klassificering

KS er opdelt i to undertyper8:

• –

  type I (uden koronar sygdom): brystsmerter under en akut allergisk reaktion hos patienter uden risikofaktorer eller koronar læsioner, hvor den allergiske hændelse inducerer koronar spasme, der forårsager brystsmerter og elektrokardiografiske ændringer sekundært til iskæmi, mens hjertesymerne kan være enten normale eller afspejle progression mod akut myokardieinfarkt. Forklaringen på denne type ville være endotel dysfunktion og/eller mikrovaskulær angina.

• –

  type II (med koronar sygdom): brystsmerter under en akut allergisk reaktion hos patienter med allerede eksisterende atheromsygdom (hvad enten det er kendt eller på anden måde). Akut mediatorfrigivelse i sådanne tilfælde kan inducere atherom plak erosion eller brud, klinisk resulterer i akut myokardieinfarkt.

i de senere år er der foreslået en tredje type,der omfatter patienter med lægemiddeleluterende stenttrombose, 9 hvor Giemsa og hæmatoksylin-eosin–farvning afslører tilstedeværelsen af henholdsvis mastceller og eosinofiler.10

til dato har tre betingelser været relateret til KS:

• –

  Takotsubo myocardiopathy11 (stress-induceret myocardiopati, der påvirker den venstre ventrikel, producerer hyperkinesi i ventrikelbasen og hypokinesi i spidsen og mellemområdet). Disse ændringer ville være forårsaget af virkningen af inflammatoriske mediatorer på samme måde som i KS.

• –

  koronar vaskulær sygdom ved allogen hjertetransplantation.

• –

  overfølsomhed myocarditis. I begge tilfælde er der en allergisk årsag–der påvirker koronarerne i tilfælde af KS og hjertemusklen og ledningssystemet i tilfælde af myokardiopati. Klinisk kan de to tilstande ikke skelnes–den differentielle diagnose, der kræver magnetisk resonansafbildning (MRI) og i nogle tilfælde hjertebiopsi.12

etiologi

et antal stoffer kan give anledning til KS, som afspejlet i tabel 1.

In the tilfælde af insektstik og bid (bier og hveps), giften indeholder proteiner, peptider og vasoaktive aminer, der kan forårsage direkte kardiotoksicitet, men også opføre sig som allergener med aktivering af mastcellerne.13

i teorien er ethvert lægemiddel i stand til at udløse en allergisk reaktion og kan således potentielt forårsage KS. I praksis er de lægemiddelstoffer, der oftest er forbundet med syndromet, betalactams, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er), generelle anæstetika og jodkontrastmedier.14-16

fødevarer (skaldyr), lateks og slangegift er andre potentielle årsager.

med hensyn til de relaterede sygdomme skal der nævnes mastocytose, der er kendetegnet ved klonal mastcelleproliferation og klinisk forbundet med gentagne anafylaktiske episoder. Patienterne viser høje serumtryptaseniveauer uden for de anafylaktiske episoder, og den endelige diagnose er baseret på knoglemarvsbiopsifund.

fremmedlegemer kan også forårsage allergiske reaktioner og KS, herunder konventionelle eller lægemiddel-eluerende stenter.17,18 i en nylig gennemgang, Chen et al.10 fandt patienter med epikutane eller plasterprøver positive for metalkomponenterne i stenterne (nikkel og molybdæn) at have en større tendens til at lide stenttrombose end dem uden sådanne positive tests. På den anden side kan nye koronarhændelser efter lægemiddeleluterende stentplacering ikke kun repræsentere et lokalt fænomen, men også en generaliseret overfølsomhedsreaktion inklusive frigivelse af mediatorer, der er i stand til at inducere trombotiske og/eller vasokonstriktive fænomener. Litteraturen beskriver tilfælde af alvorlig diffus spasme og samtidig spasme i flere koronararterier efter implantation af sådanne stenter. Induktion af koronar spasme i en anden arterie end det kar, hvori stenten er placeret, såvel som multipel trombose, der ikke kun er placeret i koronararterierne, understøtter denne teori.19 de histologiske fund hos patienter, der døde som et resultat af stenttrombose, viser eosinofile infiltrater og dårlig intima-heling, og de ekstraherede trombier ses at indeholde neutrofile og eosinophil-infiltrater.20 desuden får disse og andre patienter antiplatelet-lægemidler, såsom acetylsalicylsyre (Asa) (aspirin) og clopidogrel, som potentielt er antigene.21

Fysiopatologi

allergener såsom fødevarer, insektgift, jodkontrastmedier eller medikamenter inducerer mastcelledegranulering, hvilket resulterer i frigivelse lokalt og i den systemiske blodbanen af et antal vasoaktive mediatorer (histamin, leukotriener, serotonin) og proteaser (tryptase, chymase).22

histamin og leukotrienerne er potente koronar vasokonstriktorer, mens tryptase og chymase aktiverer metalloproteinaserne, hvilket inducerer kollagennedbrydning og erosion af atheromplakken–hvilket igen initierer koronarhændelsen.

Hjertehistamin virker på fire typer receptorer, som hver især kan bidrage til sværhedsgraden af allergisk myokardiebeskadigelse. H1-receptorerne medierer koronar vasokonstriktion, mens H2-receptorerne i mindre grad griber ind i koronar afslapning. Interaktionen mellem begge receptoraktiviteter inducerer et fald i diastolisk blodtryk og en stigning i pulstryk. H3-receptorerne hæmmer igen noradrenalinfrigivelse, mens H4–receptorerne regulerer mastcelle, eosinofil og lymfocytkemotakse-hvilket producerer en ændring i eosinofil form og favoriserer molekylær adhæsion.23 Ligeledes kan histamin aktivere blodplader, forbedre aggregeringsresponsen for andre agonister,såsom adrenalin eller thrombin,23, 24 og reducere vævsfaktorekspression og aktivitet–dette er et nøgleelement i koagulationskaskaden, der favoriserer den endelige dannelse thrombin.

Vævsfaktorer

Chymase omdanner angiotensin I til angiotensin II, som igen virker synergisk med histamin på receptorer i cellerne i Tunica-medierne i koronararterierne, hvilket forværrer koronarspasmen.25

ikke alle patienter, der lider af en allergisk reaktion, udvikler en koronar begivenhed, og det er ikke klart, hvad der bestemmer forekomsten af sådanne hændelser. Det er blevet foreslået, at der er en grænse for aktivering af mastceller og frigivelse af mediatorer, over hvilke koronar spasme og/eller plakbrud finder sted. Denne grænse ville være tæt forbundet med placeringen af antigen–antistofreaktionen, eksponeringsområdet, frigivelsen af mediatorer og selvfølgelig sværhedsgraden af den allergiske reaktion.26

det er blevet postuleret, at der er fælles punkter mellem KS og iskæmisk hjertesygdom, der ikke udløses af en allergisk reaktion. Faktisk er det blevet observeret, at patienter med koronar syndromer, der ikke falder sammen med allergiske reaktioner, har forhøjede blod-og urininflammatorisk mediator (histamin, leukotriener, tromboksaner, interleukin-6 og endda tryptase) koncentrationer sammenlignet med raske individer.

der er endda tilstrækkelig dokumentation til at antyde, at de inflammatoriske celler, der infiltrerer atheromplakken (mastceller, makrofager og T-lymfocytter) gør det, før der faktisk forekommer plakerosion, ikke kun som en akut inflammatorisk respons under koronarhændelsen. Disse data kan have fremtidige konsekvenser for identifikation af patienter i fare eller for planlægning af behandlingsstrategier.

diagnose

diagnosen af KS er yderst klinisk og er baseret på identifikation af tegn og symptomer, der tyder på en akut allergisk reaktion og en koronar begivenhed, der falder sammen med tiden. Patienten præsenterer et koronarsyndrom, der kan manifestere sig som utilpashed med brystsmerter af anginale egenskaber og samtidig viser symptomer, der er typiske for en anafylaktisk reaktion: hypotension i forbindelse med kontakt med et kendt allergen, hud manifestationer (udslæt, urticaria, angioødem), respiratoriske ændringer (dyspnø, hvæsen, dysfoni, stridor) og/eller fordøjelsesforstyrrelser (mavesmerter, kvalme, opkastning).

koronarsyndrom inkluderer ustabil angina med eller uden tegn på vasospasme og/eller akut myokardieinfarkt ledsaget af elektrokardiografiske ændringer og/eller hjerteforhøjelser. De hyppigste symptomer og de elektrokardiografiske ændringer er beskrevet i tabel 2.

den kliniske historie er afgørende for at etablere en årsag – virkningsforhold i tide med den mulige udløsende faktor. I denne forstand og ud over de sædvanlige oplysninger skal vi undersøge patientens mulige allergiske antecedenter (allergi over for lateks, frugt, medikamentstoffer og situationer som insektstik eller den nylige brug af medicin, der kan være gået upåagtet hen, såsom NSAID ‘ er).

der er ingen diagnostisk testpatognomonisk af KS. Når syndromet mistænkes, skal vi gøre følgende:

• elektrokardiogram (EKG): Selvom det hyppigste EKG-fund er ST-segmenthøjde i de fire forreste og underordnede ledninger, kan sporingen være normal eller kun vise uspecifikke fund. Den højre koronararterie er det fartøj, der oftest påvirkes af vasospasme, selvom årsagen til dette ikke er klar (tabel 2).

• laboratorieundersøgelser: Disse tests bruges på den ene side til at vurdere hjerteskader og er de tests, der normalt anmodes om i tilfælde af patienter med ACS (hjerteinsufficiens, blodtal, kolesterolniveauer, D-dimer), og på den anden side bruges de til at bevise en mulig allergisk reaktion (niveauer af tryptase, 27 histamin, arachidonsyreprodukter, interleukiner, tumornekrosefaktor (TNF), komplement, eosinofili, total IgE og specifik IgE). Guiderne anbefaler bestemmelse af tryptase, histamin, komplement, eosinofiler og total IgE. Normaliteten af disse parametre udelukker ikke muligheden for en forudgående allergisk reaktion.

  ifølge den spanske Galakseguide er tryptasekoncentration den mest nyttige parameter til diagnosticering af anafylaksi, der giver en følsomhed på 73% og en specificitet på 98%. Disse procentsatser øges desuden, hvis parameteren evalueres serielt. Mindst tre bestemmelser anbefales: ved start af lægemiddelbehandling umiddelbart efter reaktionen; to timer efter symptomdebut; og igen efter 24 timer. Tryptaseniveauerne vender normalt tilbage til det normale mellem 6 og 9 timer efter reaktionen.

  Serumtryptase er en mere praktisk markør for mastcelleaktivitet end plasmahistamin. Dette skyldes, at halveringstiden for histamin er 60minutter, med en maksimal top 5–10minutter efter reaktionens start, mod 90minutter i tilfælde af tryptase–en kendsgerning, der letter brugen af sidstnævnte. Måling af methylhistamin i 24-timers urin kan også udføres.

  fraværet af specifikke IgE–antistoffer eller total IgE-forhøjelse kasserer ikke mastcelledegranulering, da degranulering i princippet forekommer, når den allergiske reaktion medieres af IgE-og dette er ikke altid tilfældet.

  andre inflammatoriske markører, såsom leukotriener og tromboksaner, er ikke i stand til at differentiere dette syndrom fra en traditionel iskæmisk begivenhed, da de viser signifikante stigninger i akut myokardieinfarkt af ikke-allergisk oprindelse.

• ekkokardiogram: Ekkokardiografi kan differentiere syndromet fra andre årsager til brystsmerter, såsom perikarditis eller aortadissektion. Ekkokardiogrammet afslører segmentale kontraktilitetsændringer hos de fleste patienter; disse ændringer forsvinder normalt inden for få dage eller uger uden komplikationer efter den akutte fase.

• arteriografi: denne teknik kan være nødvendig for at evaluere koronaranatomi, behandle vasospasme med intrakoronære lægemidler eller udføre angioplastik, hvor det er angivet. Hos de patienter, hvor Type II KS er mistænkt, skal intrakoronær ultralyd også udføres for at identificere okkult koronar sygdom.

• vaskulær biopsi: denne teknik afslører mastcelleinfiltration på stedet for spasme, i den brudte plak og også i områder, der er modtagelige for atheromatose.28 Imidlertid er myokardbiopsifundene typisk normale.

• ved afladning anbefales det at henvise patienten til specialisten for fuld Allergologisk evaluering.

behandling

på nuværende tidspunkt er der ingen specifikke kliniske praksisvejledninger, der henvises til KS, og det meste af informationen om behandlingen af dette syndrom kommer fra individuelle sagsrapporter eller sagsserier. Den angivne behandling er den, der er specifik for ACS og anafylaksi, med den ekstra komplikation, at de anvendte lægemidler, mens de tydeligt er angivet i anvendelse på disse lidelser, der betragtes separat, kan præsentere kontraindikationer, når de administreres sammen i en samme patient. Dette aspekt er især relevant i forhold til brugen af adrenalin. Som et resultat fortjener behandlingen af KS en række særlige overvejelser som beskrevet nedenfor.29

håndtering af akut koronarsyndrom (tilpasset fra guiderne fra American College of Cardiology og American Heart Association30)

mens ilt og vasodilatorer er indiceret hos alle patienter, bør nytten af andre lægemidler såsom ASA, clopidogrel, nitroglycerin og betablokkere evalueres under hensyntagen til den potentielle risiko for at forværre den anafylaktiske reaktion.

acetylsalicylsyre (aspirin)

Aspirin bør administreres til alle patienter med ACS så hurtigt som muligt, og doseringen bør fortsættes på ubestemt tid, medmindre det er kontraindiceret (evidensniveau I, grad af anbefaling a). Hos allergiske patienter eller personer med vigtig gastrointestinal intolerance kan der anvendes clopidogrel.

Aspirin kan forårsage allergiske reaktioner og endda anafylaktoide tilstande. Som et resultat af dets virkningsmekanisme kan aspirin endda forværre eksisterende anafylaksi. Som følge heraf er dets anvendelighed i KS ikke klart, for selv om det er gavnligt i ACS, kan det også forværre anafylaksi. Hvis der efter behørig evaluering af risiko-fordel-forholdet træffes beslutning om at administrere aspirin, bør behandling med rimelighed gives i ICU.

hos patienter med type II SK og allergi over for aspirin kan vi udføre desensibilisering med dette lægemiddel.

Nitroglycerin

Nitroglycerin øger myokardisk iltfrigivelse, udvider koronar og perifere kar og sænker forbelastningen. Patienter med ACS bør modtage intravenøs nitroglycerin i de første 48timer i tilfælde af vedvarende iskæmi, hjertesvigt eller arteriel hypertension (AHT) (bevisniveau I, grad af anbefaling B).

Nitroglycerin kan forårsage hypotension og takykardi, hvilket kan komplicere en anafylaktisk reaktion–selvom det forekommer rimeligt og sikkert at bruge det til patienter, der ikke er hypotensive.

betablokkere

disse lægemidler blokerer virkningen af catecholaminerne på cellemembranreceptorerne. Selvom betablokkere er nyttige i koronarsyndrom, kan de mindske de gavnlige virkninger af adrenalin, som er den valgte behandling i anafylaksi. Hos patienter med anafylaksi og hypotension, der tidligere fik betablokkere, eller som modtager sådanne lægemidler til ACS, kan der anvendes glucagon.

Calciumkanalantagonister

calciumantagonister er de valgte lægemidler, når årsagen til brystsmerter er vasospasme, som forekommer i ustabil angina. De er også en god mulighed, hvis betablokkere er kontraindiceret. Da calciumantagonister kan vise sig nyttige til behandling af bronchospasme induceret af overfølsomhed, kan de betragtes som en førstelinjemulighed i den anti-iskæmiske behandling af patienter med KS.

morfin

morfin tilbyder potent analgetisk og angstdæmpende virkning. Opiater såsom morfin, codein og meperidin skal dog anvendes med forsigtighed, da de kan give anledning til uspecifik mastcellegranulering og dermed forværre den allergiske reaktion.

Fentanyl og dets derivater viser kun begrænset mastcelleaktivering og kan være valgmuligheden, når opiater er påkrævet.

ilt

ilt bør administreres til patienter med ACS i nærvær af mætningsværdier på under 90% eller en risiko for hypoksæmi. Hos patienter med anafylaktisk chok skal 100% ilt administreres med ventilationsstøtte, hvis det er nødvendigt. Indikationen af iltbehandling er derfor ikke genstand for debat.

håndtering af anafylaksi (tilpasset fra guiderne fra American College of Allergy, Astma og Immunologi31)Adrenalin

Adrenalin er den valgte behandling i anafylaksi. Det er i stand til at forhindre og vende tilbage bronkospasme og kardiovaskulær sammenbrud og skal desuden administreres tidligt, fordi det har vist sig at forbedre patientens overlevelse.

den indgivelsesvej, der anbefales af guiderne til behandling af anafylaksi, er den intramuskulære vej (lårmuskel) i en dosis på 0,3–0,5 ml adrenalin 1:1000 hos voksne. Dosis kan gentages efter 20minutter. På den anden side kan adrenalin i forbindelse med ACS forværre iskæmien, forlænge KVT-intervallet og inducere koronar vasospasme og arytmier. Derfor kan risiciene hos patienter med KS opveje fordelene, og yderligere undersøgelser er nødvendige, før der kan etableres en fast anbefaling om brugen af adrenalin.

Adrenalin skal undgås hos patienter med en historie med sulfitallergi, da mange adrenalinformuleringer indeholder natriummetabisulfit.32

H1-blokkere

H1-receptorblokkere betragtes som andenlinjebehandling efter administration af adrenalin, som de ikke er i stand til at erstatte i behandlingen af anafylaksi. H1-blokkere forbedrer symptomer som kløe, udslæt, urticaria og angioødem. De skal dog administreres langsomt, da bolusdosering kan forårsage hypotension og forringe koronar strømning. De anbefales derfor kun til hæmodynamisk stabile patienter. H1-blokkere anbefales i KS (5 mg, op til i alt 18 mg om dagen).

H2-blokkere

H2-blokkere kan forhindre gastrointestinal blødning. Deres anvendelse anbefales, da det ser ud til, at den fælles administration af H1-og H2-blokkere giver bedre resultater end behandling kun med H1-blokkere.

kortikosteroider

kortikosteroider er potente antiinflammatoriske og immunundertrykkende lægemidler, der spiller en vigtig rolle i allergiske reaktioner, der begynder at udøve deres virkninger 6 timer efter administration og er nyttige til forebyggelse af bifasisk og langvarig anafylaksi. Kortikosteroider hos patienter med vasospastisk angina og tegn på allergi eller symptomer, der er ildfaste over for høje vasodilatordoser, har vist deres effektivitet til at løse symptomerne.33,34 selvom kortikosteroider kan bremse og forringe helingen, med udtynding af myokardievæggen, er deres anvendelse i KS muligvis sikker og tilstrækkelig–selvom der er behov for yderligere undersøgelser i denne sammenhæng.

udskiftning af intravaskulært volumen

ved anafylaksi forskydes op til 40% af det intravaskulære volumen ind i det interstitielle rum, hvilket forårsager hypovolæmi og hæmokoncentration. Volumenudvidelse er derfor vigtig i sådanne tilfælde. Imidlertid kan patienter med KS udvikle dysfunktion i venstre ventrikel, og volumenudvidelse kan føre til akut lungeødem og respirationssvigt. Hæmodynamisk monitorering er således påkrævet sammen med ekkokardiografisk vurdering af venstre ventrikelfunktion.

Mastcellestabilisatorer (nedocromil, natriumcromoglycat, ketotifen)

Mastcelleaktivering er den primære mekanisme, der ligger til grund for KS, og mastcellestabilisatorer kan lindre den allergiske reaktion og reducere trombotiske fænomener. Selvom deres effektivitet og styrke er tvivlsom, kan deres anvendelse overvejes hos patienter, der udvikler ACS efter lægemiddelreaktioner.35 en nylig anmeldelse udgivet af Ridella et al.36 rapporterer, at de fleste tilfælde er blevet behandlet med kortikosteroider (76%), H1-blokkere (70%), nitroglycerin (47%) og H2-blokkere (35%), mens adrenalin kun blev brugt i 23% af tilfældene og ASA i 18%. I tilfælde af atopiske patienter skal der foretages test af stentkomponenterne med desensibilisering, hvis resultaterne viser sig positive, og mastcellestabilisatorer skal tilvejebringes, der er forbundet med kortikosteroider. Nogle tilfælde kan kræve immunundertrykkere.

prognose

selvom nogle undersøgelser har fundet, at prognosen er bedre i type i KS, afhænger prognosen i begge typer af størrelsen af den indledende allergiske reaktion, patientens følsomhed, comorbiditet, placering af antigen–antistofreaktionen, koncentrationen af allergenet og dens penetrationsvej.37

prognosen er meget god ud over den akutte fase, hvor patienten kan udvikle lungeødem, arytmier og meget sjældent trombi–selvom døden er meget sjælden. Langsigtet opfølgning bekræfter den gode prognose med en lav forekomst af hjertesvigt og bør omfatte et ekkokardiogram fire uger efter patientafladning for at bekræfte normaliseringen af venstre ventrikelfunktion.38

fuld opløsning af kontraktilitetsændringer inden for få uger er karakteristisk for syndromet, og andre mulige diagnoser skal kasseres, hvis en sådan opløsning ikke forekommer.

selvom der ikke er rapporteret om gentagelser, kan gentagen eksponering for allergenet forårsage en ny episode.

konklusioner

KS er underdiagnosticeret, og yderligere undersøgelser er nødvendige for bedre at forstå dets epidemiologi, kliniske egenskaber og diagnose samt for bedre at definere de passende forebyggende og terapeutiske foranstaltninger. Behandling af den allergiske reaktion kan være tilstrækkelig I type I syndrom, men i type II KS er det desuden obligatorisk at behandle ACS gennem dilatation af koronararterierne. Vasodilatormedicin, herunder nitrater og calciumantagonister, skal betragtes som førstelinjemuligheder i dette tilfælde.

interessekonflikter

Eduardo Palencia-Herrejon har modtaget økonomisk kompensation for undervisnings-og konsulentaktiviteter fra Astra.