da området for lungekræft fortsætter med at læne sig længere ind i præcisionsmedicinens æra, er KRAS G12C blevet et fremvoksende handlingsmæssigt mål, for hvilket flere terapier er under udvikling, sagde Bob T. Li, MD. Efterhånden som kliniske forsøg fortsætter, inkluderer de 2 agenter, der skal overvåges i dette rum, sotorasib (AMG 510) og adagrasib (MRTKS849).1
målretning mod KRAS i lungekræft
KRAS blev historisk betragtet som udrugelig, forklarede Li under sin præsentation for det 15.årlige Symposium for lungekræft. Han sagde, ” i årtier er blevet betragtet som udrugelig på grund af dens strukturelle biologi er så sfærisk, glat, og rund. Der er også en total mangel på stof-pasning lommer. Der er ingen vigtig tilgang til KRAS, som der er med EGFR, ALK og andre onkogene drivere.”
KRAS anses for at være den mest muterede onkogen i humane kræftformer (80%), og det har længe været forbundet med dårlige prognoser hos patienter med lungekræft.2 Det blev bestemt gennem en retrospektiv analyse i 2014, at en KRAS-mutation er en prognostisk faktor for sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS) resultater, hvilket understreger behovet for at udvikle lægemidler, der er målrettet mod onkogen.3
års forskning omkring KRAS bundet DFS-frekvensen for patienter med KRAS-mutationen som 28,5 måneder (95% CI 16,8-40,2) sammenlignet med en median, der ikke blev nået hos patient med KRAS vildtype sygdom (Log-rank P = .006). Derudover havde patienter med KRAS-mutationer en signifikant lavere os-rate ved 24 måneder af (72,9% kur 4,8) versus 79.6% (4,2) for patienter med KRAS vildtype (Log-rank P = .041).3
til behandling af patienter med KRAS-mutation i fortiden har onkologer brugt kemoterapi, immunterapi og en kombination af begge. Ifølge David A. Erberhard, MD, PhD, et al, der observerede patienter med KRAS-mutation i begyndelsen af 2000 ‘ erne, er mutationen prognostisk for respons på erlotinib (Tarceva) og et kemoterapiregime med carboplatin plus paclitaksel.4
det problem, der i øjeblikket er til stede i behandlingsparadigmet for KRAS-mutant lungekræft, er fraværet af godkendte målrettede terapier. Nyere forskning sigter mod at udfylde dette uopfyldte behov.1
agenter i udvikling rettet mod KRAS i lungekræft
medicinering af den udrugbare KRAS G12C-mutation er blevet påvist er flere kliniske forsøg i tidlig fase. Samlet set viser undersøgelserne, at målretning mod KRAS potentielt forbedrer forskellige effektivitetsresultater for patienter med KRAS-mutant ikke–småcellet lungekræft (NSCLC).1
Sotorasib
den første i klassen KRAS G12C-hæmmer, sotorasib (tidligere AMG 510), har vist løfte i fase 1/2 CodeBreak 100 klinisk forsøg (NCT03600883) på tværs af tumortyper. Toplinjeresultater afslørede en tilfredsstillende objektiv responsrate (ORR) på 32,2% hos stærkt forbehandlede patienter med KRAS G12C–mutant NSCLC.5
Li fremhævede en virtuel årlig præsentation af European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress 2020, der gav yderligere information om dette forsøg. Undersøgelsen inkluderede 59 patienter med lokalt avanceret og inoperabel eller metastatisk NSCLC med KRAS G12C-mutationer, som ikke har modtaget nogen tidligere standardbehandlinger og ikke har nogen aktive hjernemetastaser. Den samlede studiepopulation omfattede 129 patienter med forskellige KRAS G12C–mutante lokalt fremskredne eller metastatiske maligniteter. Det primære endepunkt var sikkerhed, og de sekundære endepunkter var farmakokinetik (PK), ORR,responsvarighed (DOR), sygdomskontrolrate (DCR), progressionsfri overlevelse (PFS) og varighed af stabil sygdom (SD).
dosering med sotorasib i dette studie startede med 180 mg. Dosis blev eskaleret fra den lave dosis til 360 mg, 720 mg, efterfulgt af 960 mg. Tre patienter i undersøgelsen fik 180 mg dosis, 16 patienter blev behandlet med sotorasib 360 mg, 6 patienter fik 720 mg, og 34 patienter fik 960 mg dosis.
patienterne blev fulgt i behandling med sotorasib i en median på 11,7 måneder (interval 4,8-21,2). På tidspunktet for dataafbrydelse fortsatte 14 patienter behandlingen, 35 havde sygdomsprogression, 5 var døde.
ved evaluering for det primære slutpunkt opdagede efterforskerne ingen dosisbegrænsende toksiciteter eller behandlingsrelaterede dødsfald. Behandlingsrelaterede bivirkninger (trae ‘ er) blev observeret hos 66,1% af den samlede population. TRAEs var Grad 3 eller højere i sværhedsgrad hos 18,6%.
de mest almindelige trae ‘ er var diarre (25,4%), alanintransferase (alat) steg (20,3) og aspartattransferase (ASAT) steg (20,3). De mest almindelige grad 3 TRAEs omfattede alat forhøjet (10,2%), diarre (5,1%), ASAT forhøjet (5,1%) og alkalisk phosphatase stigning (3,4%). Det blev også bemærket, at disse trae ‘ er var reversible hos alle patienter undtagen 1. De patienter, hvis TRAEs blev vendt sikkert, fortsatte behandlingen med sotorasib.
Tumor burden at data cutoff sammenlignet med baseline målinger viste en reduktion efter behandling med sotorasib hos 71,2% af patienterne. ORR på 32,2% (95% CI, 20,6% -45,6%) bestod af alle partielle responser (PRs), og 55,9% af patienterne havde SD. I modsætning hertil blev progressiv sygdom observeret hos 8,5% af befolkningen. Den samlede DCR var 88,1% (95% CI, 77,1% -95,1%).
af de patienter, der havde et respons på sotorasib, var median DOR 10,9 måneder (interval, 1,1+ til 13,6), og medianvarigheden af SD var 4,0 måneder (interval, 1,4 til 10,9+). Median PFS var 6,3 måneder (interval 0,0+ til 14,9).
bortset fra CodeBreak 100 er målretning mod KRAS i NSCLC et område med aktiv forskning, især med sotorasib.1 i øjeblikket fase 3 multicenter CodeBreak 200 klinisk forsøg (NCT04303780) af sotorasib i kombination med docetaksel rekrutterer patienter med lokalt avanceret og inoperabel eller metastatisk NSCLC med KRAS G12C mutationer, der er i alderen 18 år med en ECOG-præstationsstatus på mindst 1, og som tidligere er behandlet. Det primære slutpunkt i undersøgelsen er PFS, og de sekundære slutpunkter inkluderer OS, ORR, patientrapporterede resultater, livskvalitet, DOR, tid til respons, DCR og sikkerhed.
Adagrasib
i et fase 1/2 multiudvidelseskohort klinisk forsøg (KRYSTAL-1, NCT03785249) blev adagrasib evalueret hos patienter med avancerede solide tumorer, der huser KRAS G12C-mutationer.6
fra fase 1 dosis-eskaleringsdelen af undersøgelsen blev det bestemt, at den maksimale tolererede dosis (MTD) af adagrasib var 600 mg to gange dagligt. Midlet blev administreret på 600 mg-niveauet som monoterapi til 18 patienter med NSCLC i fase 1b-segmentet af undersøgelsen. Midlet blev også administreret i kombination med enten Keytruda, afatinib (Gilotrif) eller cetuksimab (Erbituks) i forskellige ekspansionskohorter. De coprimære endepunkter i fase 1 var sikkerhed, MTD, PK og den anbefalede fase 2-dosis.
fase 2-segmentet af KRYSTAL-1 så på adagrasib-monoterapi hos 61 patienter med NSCLC, som blev evalueret for det primære endepunkt for ORR pr RECIST 1.1 såvel som det sekundære endepunkt for sikkerhed.
kvalifikationskriterier for dette fase 1/2-forsøg bemærkede, at patienter skal have en solid tumor med en KRAS G12C-mutation, inoperabel eller metastatisk sygdom, behandlet eller stabil hjernemetastaser, og patienter skal have udviklet sig på eller efter behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer efter eller i kombination med kemoterapi til patienter med NSCLC.
i tidligere dyremodeller demonstrerede adagrasib gunstig PK med Cave på 2,63 liter/liter, hvilket var 2,5 gange over måltærsklen for fuld dosisinterval. Efter denne prækliniske undersøgelse viste midlet også tolerabel sikkerhed og tidlig effekt.
samlede data om respons på adagrasib viste en ORR på 43% hos de 14 evaluerbare patienter, der blev behandlet med enkeltmidlet i fase 1/1b-segmenterne, som omfattede PRs i 43% og SD i 57%, for en DCR på 100%. Og blandt alle patienter, der blev behandlet med den anbefalede fase 2-dosis med adagrasib-monoterapi på tværs af alle segmenter af forsøget, var ORR 45% med PRs i 45% og SD i 51% for en DCR på 96%. Med en median behandlingsvarighed på 8,2 måneder (interval, 1,4-13.1+) påpegede Li, at adagrasib sammenlignet med baseline førte til et fald i patienternes tumorbyrde.
fra og med dataafskæringen for disse samlede data er 83% af patienterne, der reagerede, ikke kommet videre og forbliver i undersøgelsen. Derudover modtager 65% stadig adagrasib.
behandling med adagrasib i KRYTAL-1 førte til TRAEs af enhver grad hos 85% af befolkningen såvel som grad 3/4 TRAEs hos 30% og grad 5 TRAEs hos 2%. De mest almindelige TRAEs i enhver grad var kvalme (54%), diarre (51%), opkastning (35%) og træthed (32%). Den mest almindelige grad 3/4-hændelse var træthed, som forekom hos 6% af patienterne. Grad 5-hændelserne omfattede pneumonitis hos 1 patient og hjertesvigt hos 1 patient. Det blev bemærket, at 7, 3% af TRAEs førte til seponering af adagrasib-behandlingen.
disse eksisterende data omkring målretning KRAS er kun begyndelsen på, hvad der er i vente for feltet. Kommende forsøg, der udforsker KRAS-hæmning, inkluderer fase 1-studier af undersøgelsesmidler JNJ-74699157 og GDC-6036 som behandling af patienter med KRAS G12C-mutationer og en fase 1-Undersøgelse af BI 1701963 som behandling af patienter med pan-KRAS-mutationer.
1. Li BT. Nye mål i lungekræft: KRAS og HER2. Præsenteret på: 15. årlige Symposium for lungekræft; 7.November 2020; virtuel.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-ras onkogen aktivering som en prognostisk markør i adenocarcinom i lungen. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. KRAS-G12C-mutation er forbundet med dårligt resultat i kirurgisk resekteret lungeadenocarcinom. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard da, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutationer i den epidermale vækstfaktorreceptor og i KRAS er forudsigelige og prognostiske indikatorer hos patienter med ikke-småcellet lungekræft behandlet med kemoterapi alene og i kombination med erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Holdbarhed af klinisk fordel og biomarkører hos patienter (pts) med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) behandlet med AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: aktivitet og sikkerhed af adagrasib (mrtks849) ved fremskreden/metastatisk ikke–småcellet lungekræft (NSCLC) med KRAS g12c-mutation. Præsenteret på: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32. Symposium; 24. -25. oktober 2020. Abstrakt LBA-03.
