Hvad er Kaposis sarkomassocieret herpesvirus (KSHV) eller humant herpesvirus 8 (HHV8)?
KSHV er en virus, der tilhører familien af herpesvirus, som har syv andre medlemmer, der inficerer mennesker. Herpesvirus er en gruppe af lignende vira, hvoraf de fleste er ekstremt almindelige infektioner, som du sandsynligvis har været udsat for. Nogle herpesvirus forårsager sygdomme, mens infektion med andre generelt ikke forårsager symptomer. Lægbetegnelsen “herpes” henviser normalt til herpesvirus type 1, som forårsager forkølelsessår på læberne (mere end 90% af mennesker er inficeret med herpesvirus type 1) eller herpesvirus type 2, som er en seksuelt overført sygdom, der forårsager “forkølelsessår” på kønsorganerne (ca.25% af amerikanske voksne er inficeret med herpes type 2). Da både herpes type 2 og KSHV overføres seksuelt (i det mindste i udviklede lande), inficerer de primært voksne.
KSHV blev opdaget i 1994, og derfor er vores forståelse af det lige begyndt. Virussen har to Navne, der ofte bruges: KSHV, som er dets beskrivende navn og HHV8, som er dets formelle navn. Begge navne er i det væsentlige udskiftelige. KSHV er forskellig fra herpes type 1 og 2, idet det forårsager en blodkarkræft kaldet Kaposis sarkom (KS), et lymfom (en kræft i lymfocytten) kaldet kropshulrumsbaseret lymfom og nogle former for alvorlig lymfeknudeforstørrelse, kaldet Castlemans sygdom. Nogle tidlige videnskabelige rapporter antydede, at det også kunne forårsage myelomatose, men mange forskere mener nu, at dette er meget usandsynligt.
KSHV er helt forskellig fra den HIV-virus, der forårsager AIDS, selvom KSHV-relaterede sygdomme ofte forekommer blandt AIDS-patienter. I Nordamerika er sandsynligvis mindre end 10% af den generelle befolkning blevet inficeret med KSHV, og satsen kan endda være lavere. Satserne for KSHV-infektion i den generelle befolkning i Middelhavslandene (Italien, Grækenland, Israel, Saudi-Arabien) er højere end i Nordamerika og Nordeuropa. Voksne befolkninger i nogle dele af Afrika har meget høje infektionsrater (>50%). I flere henseender ser de globale mønstre for KSHV-infektion ud til at svare til dem for hepatitis B-virus, selvom vi stadig er i et tidligt stadium af forståelsen af kshvs epidemiologi.
hvordan transmitteres det?
denne virus ser ud til at kunne overføres på flere forskellige måder. Det kan overføres gennem seksuel kontakt, som herpes type 2. Homoseksuelle og biseksuelle mænd er mest modtagelige for infektion i USA og andre dele af den udviklede verden. For homoseksuelle og biseksuelle mænd er “dybkys” (indsættelse af tungen dybt i partnerens mund) blevet anset for at være en risikofaktor. Andre forskere har mistanke om, at oral-genital eller oral-anal kontakt kan spille en rolle i transmission. En risikofaktor for KSHV, som andre seksuelt overførte sygdomme, har et stort antal kønspartnere. KSHV-infektionsrater så høje som 25-35% er fundet blandt nogle samfund af homoseksuelle mænd. KSHV-infektionsraten blandt homoseksuelle mænd er sandsynligvis faldet dramatisk siden begyndelsen af 1980 ‘ erne med udbredt samfundsbrug af sikre kønsteknikker. Imidlertid, det er helt fejlagtigt at antage, at KSHV kun er en infektion af homoseksuelle mænd. Det vides ikke, om det kan overføres seksuelt blandt heteroseksuelle, eller om andre ikke-seksuelle ruter er fremtrædende. Vores bedste gæt er, at detogså kan overføres gennem heteroseksuelle genital-genital køn, men det er langt mindre effektiv end homoseksuel kontakt. Uanset, sikker køn praksis forhindrer sandsynligvis transmission af KSHV.
KSHV overføres sandsynligvis også til en vis grad gennem ikke-seksuelle ruter, måske fra oral kontakt (kysse), især i Middelhavslande og afrikanske lande. I Afrika (i modsætning til USA og Europa) spredes KSHV-infektion gennem afslappet kontakt blandt børn og unge voksne. Igen er det nøjagtige middel, hvormed virussen overføres, ikke kendt med sikkerhed, men det kan have at gøre med oral kontakt. Overførsel direkte fra en gravid mor til hendes foster ser ud til at være sjælden, selvom meget små børn kan blive inficeret efter fødslen, især i Afrika. Dette er et fælles træk for nogle herpesvirus, idet infektion med disse vira er generel og forekommer i en tidlig alder i fattige lande. Da socioøkonomisk status og hygiejne forbedres i et samfund, forekommer infektioner sjældnere, og i gennemsnit er den første eksponering i en senere alder end i udviklingslandene.
KSHV kan overføres under organtransplantation. 1 ud af 500 transplantationspatienter Udvikler KS efter transplantation. Nogle af disse patienter blev inficeret ved at modtage et inficeret organ, mens andre blev inficeret inden transplantationen. Selvom donorscreening kan reducere transplantationstransmission i fremtiden, er dette i øjeblikket ikke bredt tilgængeligt. For nylig har undersøgelser antydet, at KSHV kan overføres gennem nåledeling blandt stofbrugere, men det er meget mindre effektivt end andre vira, såsom hepatitis B-virus.
Hvad sker der, hvis du er inficeret med KSHV?
for de fleste personer, sandsynligvis ikke meget. Det er højst sandsynligt, at over 95% af personer, der er sunde og inficerede med KSHV, ikke har symptomer og aldrig vil. Imidlertid, når den først er udsat for KSHV, infektion er sandsynligvis livslang, og immunsystemet hos raske voksne holder virussen i skak på ekstremt lave niveauer. Dette er meget mere almindeligt, at du ville tænke og er sandsynligvis sandt for en række vira, herunder de syv andre herpesvirus. Alle mennesker er human-virus kimærer og har været i millioner af år. Det er rart atved, at du aldrig er alene.
det virkelige problem med KSHV opstår, når en inficeret person bliver immunsupprimeret. Dette sker blandt transplantationspatienter og patienter, der får kemoterapi. Men mest fremtrædende er det et stort problem for personer med AIDS. KS var den hudkræft, som karakteren spillet af Tom Hanks i Philadelphia udviklede, hvilket fik ham til at blive fyret af sit advokatfirma. Op til 50% af AIDS-patienterne tidligt i AIDS-epidemien udviklede KS (procentdelen er langt lavere nu). Derfor er denne kræft blevet tæt forbundet med AIDS, selvom den også kan forekomme hos personer uden HIV-infektion. Der er gode beviser for, at hvis nogen er inficeret med KSHV og bliver immunsupprimeret, er deres chancer for at udvikle klinisk påviselig sygdom på grund af KSHV højere end for andre almindelige virusinfektioner, såsom Epstein-Barr-virus.
infektion med KSHV diagnosticeres ved en blodprøve, og en række forskningsgrupper forsøger at finde den optimale metode til virusdetektion. Ingen af de nuværende analyser er blevet forelagt FDA til godkendelse endnu, og test er derfor ikke generelt tilgængelig undtagen på forskningsbasis. Når en passende analyse er udviklet, vanskelige spørgsmål om, hvem der skal testes, og hvad skal de gøre, hvis de er KSHV-positive, skal behandles.
det forekommer nu sandsynligt, at der tidligt i AIDS-epidemien faktisk var to samtidige virusepidemier: den velkendte epidemi af HIV og en anden ‘stille’ epidemi af KSHV. Kun de personer, der blev immunsupprimeret af HIV, udviklede KS. KSHV er sandsynligvis mindre overførbar end HIV, dette er bestemt sandt fra blodprodukter og deling af nåle, og derfor var kun den brøkdel af personer, der udviklede AIDS, inficeret med KSHV og udviklet KS. Homoseksuelle og biseksuelle mænd var mest modtagelige for infektion med begge vira, og antallet af KS i denne gruppe oversteg i høj grad antallet for andre AIDS-patienter. Men hvis KSHV-epidemien ikke havde fundet sted, ville de samme HIV-patienter have udviklet AIDS. De ville bare ikke have udviklet KS som en manifestation af AIDS (AIDS-KS), men de ville have været modtagelige for andre opportunistiske infektioner. Dette ser ud til at være tilfældet nu i Thailand, hvor KSHV er ualmindeligt, og få Thailandske AIDS-patienter udvikler KS.
KSHV-relateret sygdom kan også forekomme hos personer uden åbenbar immundefekt, men dette er sjældent og forekommer primært blandt ældre mænd. Ældre homoseksuelle mænd uden HIV-infektion udvikler KS oftere end ældre heteroseksuelle mænd uden HIV, sandsynligvis fordi virussen er mere almindelig i denne befolkning. Før AIDS-epidemien forekom mindre end 5 Ks-tilfælde pr.million indbyggere om året, og de fleste var hos personer over 65 år. Sjældenheden af KS hos raske voksne skyldes sandsynligvis, at KSHV-infektion er usædvanlig, og få personer med intakte immunsystemer Udvikler påviselig KS-sygdom, selv når de er inficeret. KS hos en ellers sund voksen er ofte en langsomt voksende tumor, der kan kontrolleres ved kirurgi eller strålebehandling, der anvendes lokalt på tumorstedet.
Den Afrikanske epidemi
der har været en større epidemi af KS i nogle dele af Afrika, især østlige og sydlige Afrika, samtidig med den afrikanske HIV-pandemi. KS er nu den mest almindelige tumor rapporteret i flere afrikanske kræftregistre. Mens de fleste afrikanske KS-patienter også er HIV-inficerede, har disse områder også verdens højeste forekomst af denne sygdom for ikke-hiv-inficerede personer.
KS i barndommen er næsten ikke-eksisterende i Nordamerika eller Europa, men det kan forekomme i nogle områder af Afrika. I modsætning til voksne, der normalt har en langsomt voksende og ofte kontrollerbar form for KS, er childhood KS aggressiv og hurtigt dødelig. En effektiv vaccine til forebyggelse af KSHV-infektion er den bedste og eneste praktiske metode til at håndtere dette problem. Udviklingen af vacciner mod sygdomme i fattige lande er et kronisk problem, da der er ringe økonomisk incitament til deres udvikling. Desuden skal byrden af KSHV-infektion i disse lande omhyggeligt afvejes mod andre folkesundhedsproblemer som diarre, mæslinger, HIV og tuberkulose, hvor begrænsede folkesundhedsdollar kan have større indflydelse. Ikke desto mindre, udvikling af overkommelig, sikker og effektiv behandling af afrikansk barndom KS bør forblive et vigtigt og opnåeligt mål.
er der en behandling af KSHV?
eksisterende terapier, selvom de ofte er effektive, tumorcellerne snarere end virussen. Et håb er, at et antiviralt lægemiddel, der er relativt ugiftigt, kan findes at dræbe virussen og vende tumorcellerne tilbage til det normale. Lægemidler er udviklet til behandling af andre herpesvirusinfektioner, og nogle af disse lægemidler, såsom ganciclovir, er meget effektive til at forhindre KS, men det er ikke klart, om de kan behandle tumorer, der allerede findes. Effektive behandlingsregimer mod HIV har også vist sig at være dramatisk effektive i mange tilfælde af AIDS-KS. Behandling af den underliggende immunmangel synes at være den optimale tilgang (i øjeblikket) til styring af tumoren forårsaget af KSHV. I mange tilfælde af alvorlig AIDS-KS vil behandling med effektiv antiHIV-terapi få KS-tumorer til at regressere fuldstændigt.
der er ingen vaccine mod KSHV, og der er i øjeblikket ringe kommerciel interesse fra vaccine-eller lægemiddelproducenter i at udvikle dem. Fordi denne virus ser ud til at være under udsøgt kontrol af immunsystemet, bør det være en meget god kandidat til en vellykket vaccine. Forhåbentlig vil denne situation ændre sig i de næste par år.
Hvad er så interessant om KSHV?
bortset fra dets betydning for forskellige menneskelige sygdomme viser KSHV sig at være en fascinerende virus. KS havde været antaget at skyldes en infektion i årtier, men ingen var i stand til med succes at vokse “KS-agenten” direkte fra tumorer. Det blev fundet ved at isolere dets DNA direkte fra en KS-tumor uden at dyrke virussen i laboratoriet, og det repræsenterer en af en håndfuld nye midler til menneskelig sygdom, der er blevet opdaget på denne måde. Endnu vigtigere viser det, at der sandsynligvis er andre ukendte vira og bakterier, der forårsager kroniske menneskelige sygdomme. En af de største triumfer i molekylærbiologirevolutionen var udviklingen af værktøjer, der gjorde det muligt for os at opdage nye agenter på denne måde.
der er gode grunde til, at forskere har en stor interesse for KSHV. Vira generelt har tilpasset sig over millioner af års evolution for at insinuere sig selv i arbejdet i værtscellerne, de inficerer. Ofte vil virale proteiner meget præcist binde til cellulære proteiner for at ændre cellen til fordel for den invaderende virus. Mange vira, der forårsager tumorer, såsom KSHV, besidder virale proteiner (oncoproteiner), der binder til og hæmmer cellulære proteiner for at kontrollere cellevækst. Disse celleproteiner forhindrer normalt tumorer i at udvikle sig og kaldes tumorundertrykkende proteiner. Flere af de vigtigste tumorundertrykkende proteiner blev først opdaget, fordi de blev antagoniseret af virale oncoproteiner. Siden da er det blevet klart, at forskellige tumorundertrykkende proteiner er involveret i at forhindre, at alle kræftformer opstår, ikke kun kræftformer forårsaget af vira.
kræft er simpelthen lavet af celler, der har fortsat med at vokse ud over normale grænser. Dette kan forekomme, hvis mutationer eller vira har afbrudt signaler, der burde have bedt cellen om at stoppe med at dele sig, eller hvis cellen lever længere, end den burde, så der er en unormal ophobning af celler. Normalt er begge disse processer unormale i kræftceller (vandhanen er tændt, og der er en prop i afløbet). Der er hundredvis af proteiner kodet af gener, som potentielt kan påvirke disse processer spredt gennem det menneskelige genom. Yderligere, kræft opstår fra forskellige kombinationer af disse gener, der er aktive eller inaktive, og processen med at forstå det grundlæggende grundlag for tumorigenese er skræmmende. Men vira har små genomer, og det er lettere at se på virale oncoproteiner i forskellige kombinationer for at se, hvordan de påvirker væksten af celler. Hvis vi ved præcist, hvordan en virus forårsager en kræft, så vil vi sandsynligvis finde nye vigtige kontrolpunkter for at forhindre ikke-virale kræftformer også.
de onkogener, som de fleste vira bærer, er så højt udviklede og specialiserede, at vi ikke let kan gætte deres funktioner. Nuværende viden om disse virale gener kommer fra mange års vanskelig og omhyggelig forskning. KSHV, imidlertid, er “easy pickins.”I stedet for at udvikle sine egne oncoproteiner har KSHV stjålet mange gener fra værtscellen (en proces kaldet ‘molekylær piratkopiering’ eller ‘Molekylær efterligning’). De eneste andre to humane vira, der kommer tæt på graden af molekylær piratkopiering vist af KSHV, er koppevirus (som næsten er uddød forhåbentlig) og dets relative, molluscum contagiosumvirus. Disse KSHV-gener er let genkendelige for cellebiologer, da de styrer nøgleaspekter af celleregulering, så cellen kan replikere, forhindre celledød og lukke immunresponser i inficerede celler. Evolution har skræddersyede KSHV-proteiner til at forstyrre den menneskelige celle, og biologer, der ikke har nogen interesse i vira i sig selv, vil sandsynligvis finde dem interessante som værktøjer til at forstyrre cellulære veje.
Hvorfor har nogle vira, som KSHV, udviklet sig til at forårsage kræft, mens andre vira ikke gør noget værre end at forårsage forkølelse? Endnu mere forvirrende forårsager nogle vira som adenovirus fulminant kræft hos nogle dyr og kolde symptomer hos andre. Vores laboratorium arbejder under hypotesen om, at dette skyldes, at celler bruger nogle af tumorundertrykkelsesproteinerne til at gøre dobbelt pligt til både at kontrollere tumorer og eliminere virusinfektion.
når en virus inficerer en celle, er den lidt mere end en streng nukleinsyre, og den bedste måde at stoppe denne nukleinsyre fra at dele sig og til sidst inficere andre celler er at slukke for al replikation af nukleinsyrer. Dette er også netop, hvad celler gør for at forhindre sig i at dele sig. Yderligere, hvis kontrol af nukleinsyrereplikation ikke virker, kan cellen også dræbe sig selv gennem en specifik mekanisme kaldet apoptose. Denne form for cellulær seppuku kan effektivt bruges til at befri værten af virusinficerede celler. Celler, der har mistet kontrollen med replikation gennem en mutation, gennemgår også apoptose som et naturligt forsvar mod kræft. Men hvis virussen kæmper tilbage ved at stjæle proteiner, der normalt lukker disse forsvar, kan det ved et uheld udløse en celle under de rigtige omstændigheder for at blive en kræftcelle. Dette er tilfældigt i den forstand, at de virale gener sandsynligvis ikke er beregnet til at forårsage tumorer, da det at dræbe din vært er en dårlig måde at sikre din overlevelse på, selvom han eller hun prøver at dræbe dig.
men når værten er immunsupprimeret eller har mutationer i andre tumorundertrykkende gener, eller hvis virussen inficerer et dyr, der ikke er dets naturligt tilpassede vært, kan balancen skifte mod tumordannelse. Dette er en af grundene til, at forskere er bekymrede over den nye introduktion af vira i den menneskelige befolkning fra dyrereservoirer. Denne hypotese er stadig på scenen med informeret spekulation, men der er betydelige beviser for at understøtte dette fra både KSHV og andre tumorvirus. I hvert fald er det derfor, KSHV er så interessant.
for at lære mere om KS og KSHV:
AIDS-vidensdatabasen
følgende er videnskabelige artikler om KSHV tilgængelige på de fleste medicinske biblioteker:
Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, M. S., Lee, F., Culpepper, J., viden, D. M. Og Moore, P. S. (1994). Identifikation af herpesviruslignende DNA-sekvenser i AIDS-associeret Kaposis sarkom. Videnskab. 265, 1865-69.
Moore, P. S., Boshoff, C., Viiss, R. A. og Chang, Y. (1996). Molekylær efterligning af humane cytokin-og cytokinresponsvej gener af KSHV. Videnskab. 274 (5293), 1739-1744.
Russo, J. J., Bohensky, R. A., Chien, M. C., Chen, J., Yan, M., Maddalena, D., Parry, J. P., D., Edelman, I. S., Chang, Y. og Moore, P. S. (1996). Nukleotidsekvens af Kaposis sarkomassocieret herpesvirus (HHV8). Forløbet af National Academy of Sciences, USA. 93 (25), 14862-7.
Cannon MJ, Dollard SC, Smith DK, Klein RS, Schuman P, Rich JD, Vlahov D, Pellett PE. Blodbåren og seksuel overførsel af humant Herpesvirus 8 hos kvinder med eller i risiko for Human Immundefektvirusinfektion. N Engl J Med. 2001 Mar 1; 344 (9): 637-643.
John Pauk, Meei-Li Huang, Scott J. Brodie, Anna Vald, David M. Koelle, Timothy Schacker, Connie Celum, Stacy Selke, Laurence Corey, Slimhindeafgivelse af humant Herpesvirus 8 hos mænd .Det Nye England Journal of Medicine — 9.November 2000-Vol. 343, nr. 19.
generelle anmeldelser:
Karen Antman, Yuan Chang , medicinsk fremgang: Kaposis sarkom. Det Nye England Journal of Medicine-6. April 2000-bind. 342, No. 14:1027-38
Boshoff, C., Og Viiss, R. A. (1997). Ætiologi af Kaposis sarkom: nuværende forståelse og implikationer for terapi. Molekylær Medicin I Dag. 3 (11), 488-94.
Boshoff, C. og Moore, P. S. (1998). Kaposis sarkomassocieret herpesvirus: et nyligt anerkendt patogen. I A ‘AIDS klinisk gennemgang 1997 / 1998a” (P. A. Volberding og M. A. Jacobson, eds.), s. 323-347. Marcel Dekker, Inc.
Cesarman, E., og viden, D. M. (1997). Kaposis sarkom-associeret herpesvirus: et lymfotropisk humant herpesvirus forbundet med Kaposis sarkom, primært effusionslymfom og multicentrisk Castlemans sygdom. Seminarer i diagnostisk patologi. 14 (1), 54-66.
Ganem, D. (1997). KSHV og Kaposis sarkom: slutningen af begyndelsen? Celle. 91, 157-60.
Moore, P. S., og Chang, Y. (1998). KSHV-kodede onkogener og onkogenese. Tidsskrift for National Cancer Institute . 23, 65-71.
Moore, P. S., og Chang, Y. (1998). Kaposis sarkom (KS), KS-associeret herpesvirus og kriterierne for kausalitet i molekylærbiologiens alder. American Journal of Epidemiology . 147, 217-221.
Moore, P. S., og Chang, Y. (1998). Antiviral aktivitet af tumorundertrykkende veje: spor fra molekylær piratkopiering af KSHV. Tendenser inden for Genetik . 14 (4), 144-50.
Offermann, M. K. (1996). HHV-8: et nyt herpesvirus forbundet med Kaposis sarkom. Tendenser inden for Mikrobiologi. 4 (10), 383-6.
Tappero, J. V., Conant, M. A., Ulf, S. F. og Berger, T. G. (1993). Kaposis sarkom: epidemiologi, patogenese, histologi, klinisk spektrum, iscenesættelse kriterier og terapi. J. Am. Acad. Dermatol. 28, 371-95. (Før KSHV blev opdaget).
Mere Detaljeret:
T. F., Chang, Y. og Moore, P. S. (1998). Kaposis sarkomassocieret herpesvirus (KSHV/HHV8). I “humane Tumorvirus” (D. J. McCance, Red.), S. 87-134. ASM Press, København D. C.
