L-NMMA (en Nitrogensyntasehæmmer) er effektiv til behandling af kardiogent Shock

L-NMMA er en ikke-specifik no-syntasehæmmer. Det er 1 af de mest potente vasokonstriktorer kendt; derfor er det blevet undersøgt i forskellige typer chok. Imidlertid er L-NMMA ikke undersøgt i kardiogent shock på grund af bekymringer vedrørende en mulig proiskæmisk virkning.

metoder

patienter

patienter med omfattende myokardieinfarkt kompliceret med kardiogent shock blev overvejet til denne undersøgelse. Alle patienter blev behandlet med mekanisk ventilation og intraaortisk ballonpumpe (iabp). Umiddelbart efter indlæggelse gennemgik alle patienter koronar kateterisering og primær perkutan koronar intervention, når det var muligt. Patienter modtog aspirin, IV heparin, IV væsker og IV furosamid dryp. IV dopamin og dobutamin blev administreret til doser på mindst 10 liter · kg−1 · min−1 i mindst 3 timer før tilmelding. Kardiogent shock blev defineret som vedvarende uaugmenteret systolisk blodtryk (systolisk blodtryk målt uden iabp-forstærkning) under 100 mm Hg, ledsaget af lungestop bestemt ved røntgenbillede af brystet, hjerteindeks <2,5 L/(min · m2) og kiletryk >15 mm Hg på trods af ovennævnte behandling.

inklusions-og eksklusionskriterier

patienter blev tilmeldt undersøgelsen, hvis de oplevede ildfast kardiogent shock (kardiogent chok, der fortsatte eller forværredes > 24 timer efter indlæggelse og koronar kateterisering) og hvis det anses for ud over behandling af lederne af kardiologi og koronar intensivafdeling (ICU). Efter udvælgelse af patienter blev patienter og familier forpligtet til at underskrive en informeret samtykkeformular.

patienter med signifikant takyarytmi eller bradyarytmi, signifikant valvulær hjertesygdom eller andre mekaniske komplikationer (sekundær hjerteinsufficiens, feber >38 karrus C eller kreatinin > 200 karrusol/mL) blev ekskluderet.

behandlingsprotokol

et arterielinie-og Svanegans-kateter blev indsat mindst 3 timer før administration af L-NMMA. Under hele behandlingen blev O2-mætning, puls, blodtryk, urinproduktion, kiletryk og hjerteudgang alle kontinuerligt overvåget.

L-NMMA (Clinalfa, Cal-Biochem) blev administreret som 1 mg/kg bolus og fortsatte derefter som dryp på 1 mg · kg−1 · h−1 i 5 timer. Under administration af L-NMMA blev behandling med væsker, catecholaminer, mekanisk ventilation og iabp holdt konstant. Undersøgelsen blev godkendt af hospitalet og Ministeriet for sundhed etisk gennemgang Board.

resultatmål

primært resultat

ændringer i hæmodynamiske variabler under administration af L-NMMA.

sekundært resultat

(1) klinisk resultat i løbet af 1-måneders opfølgning. (2) bivirkninger i behandlingsperioden.

statistiske metoder

den 2-halede studerendes t-test med parrede målinger blev brugt til at sammenligne kontinuerlige variabler. Ændringer inden for en given parameter i undersøgelsesperioden blev analyseret af ANOVA med gentagne målinger. Sandsynlighedsværdier på < 0,05 blev betragtet som signifikante.

resultater

elleve patienter blev rekrutteret til denne undersøgelse. Baseline karakteristika for undersøgelsespopulationen er angivet i tabel 1.

hæmodynamiske ændringer

ændringer i puls, lungetryk og vaskulær resistens og systemisk vaskulær resistens (SVR) er vist i tabel 2.

gennemsnitligt arterielt blodtryk og urinproduktion

Uaugmenteret gennemsnitligt arterielt tryk ved Baseline (MAP) var 76 liter 9 mm Hg, og urinproduktionen var 63 liter 25 cc/h. begge steg kraftigt som reaktion på L-NMMA-administration (Figur 1).

hjerteindeks

baseline hjerteindeks (figur 2) var 2, 0 liter 0, 5 L/(min · m2). Det faldt med 15% i løbet af den første time af behandlingen, mens MAP og SVR steg dramatisk (P=0,001); på trods af ingen yderligere ændring i MAP efter 3 timers behandling begyndte hjerteindekset imidlertid at komme sig og steg til over baseline niveau ved 24 timers opfølgning.

pulmonalt kapillært kiletryk

i lighed med hjerteudgang steg kiletrykket (figur 2) i løbet af den første behandlingstid med 13%. Ved den anden time af behandlingen faldt kiletrykket imidlertid til baseline før behandlingen og var uændret efter 24 timer.

kliniske resultater

ti ud af elleve patienter kunne fravænnes fra mekanisk ventilation og iabp efter administration af L-NMMA. Otte patienter blev udskrevet fra koronar ICU. Syv patienter blev udskrevet til hjemmet. De levede efter 1 til 3 måneders opfølgning. Udkastningsfraktion ved 1-månedsbesøget var 30,8 kr.4,5%. De 4 patienter, der var døde, bukkede under for multiorgansvigt, sepsis, sepsis og blødning og kolesterolemboli henholdsvis 1, 2, 3 og 6 dage efter administration af L-NMMA.

sikkerhed

ingen patient døde under administration af L-NMMA. Vi var ude af stand til at opdage nogen klinisk eller laboratoriemæssig negativ effekt af L-NMMA-behandling.

Diskussion

den ideelle farmakologiske behandling af kardiogent shock er undvigende. Behandlinger designet til at forbedre myokardial kontraktilitet hos patienter med kardiogent shock har gentagne gange svigtet i kliniske undersøgelser. Dette kan forklares ved konstateringen af, at hjertefunktionsparametre (hjerteindeks, udstødningsfraktion) i det interval, der findes hos de fleste patienter med kardiogent shock, ofte findes hos patienter uden chok. Som vist i denne undersøgelse er SVR-målinger hos de fleste patienter med kardiogent shock imidlertid kun lidt over det normale. Derfor er det muligt, at maladaptive mekanismer snarere end den nedsatte hjertefunktion i sig selv kan bidrage til den høje sygelighed og dødelighed ved kardiogent shock.

i den foreliggende undersøgelse har vi fundet, at l-NMMA-administration til patienter med kardiogent shock inducerer en selektiv og signifikant vasokonstriktion, der fører til en stejl stigning i MAP uden kliniske tegn på yderligere hjerte-eller anden iskæmi. Denne stigning i SVR (afterload) blev ledsaget af et lille og forbigående fald i hjerteindeks og næsten ingen ændring i pulsfrekvens og pulmonalt kapillært kiletryk (preload), hvilket antyder, at myokardial kontraktilitet øges under administration af L-NMMA. Følgelig inducerede L-NMMA en hurtig diurese og muliggjorde hurtig fravænning af mekanisk ventilation og iabp. Syv ud af elleve patienter, der af 2 seniorkardiologer anses for at være uden for behandlingen, lever og har det godt efter 1 måneds opfølgning. Resultaterne af denne undersøgelse kunne forklares ved følgende mekanismer:

forbedret myokardieperfusion

gennemgang af litteraturen viser modstridende data vedrørende effekten af L-NMMA på koronar blodgennemstrømning. I nogle undersøgelser blev det påvist, at L-NMMA faktisk øger koronar blodgennemstrømning efter iskæmi, hvilket forbedrer kontraktiliteten.1 i en yderligere undersøgelse blev myokardieperfusion ikke gendannet på trods af vellykket revaskularisering af den infarktrelaterede arterie hos patienter med akut iskæmi.2 Det er derfor muligt, at der findes en viskøs cyklus, der starter med et fald i hjertekontraktilitet, der ikke kompenseres af tilstrækkelig perifer vasokonstriktion, hvilket fører til nedsat MAP. I nærvær af iskæmi går autoreguleringen af koronarstrøm i det infarktrelaterede myokardium tabt; derfor fører det nedsatte kort til nedsat myokardieperfusion, hvilket inducerer mere iskæmi, bedøvelse og yderligere fald i hjertepræstation. Følgelig kan den signifikante stigning i MAP opnået ved L-NMMA forbedre myokardieperfusion, hvilket lindrer iskæmi og bedøvelse og forbedrer myokardie ydeevne.

direkte effekt på Myocardial kontraktilitet

nylige eksperimentelle data har vist, at NO har en bifasisk effekt på myocardium3 : ved lave niveauer inducerer NO en gavnlig effekt i kobling af lokal myocardial kontraktilitet til koronar forsyning og på myocardial afslapning, og opretholder dermed Frank-Starling-mekanismen.4 Derfor kan for lidt ingen frigivelse føre til selvforstærkende iskæmi og lungeødem. Faktisk har vi vist, at hos patienter med svær lungeødem ikke kompliceret af hypotension, administration af højdosis nitrater forbedrer kontrollen af lungeødem og forhindrer myokardieinfarkt.5 ved højere koncentrationer nedsætter NO imidlertid myocardial kontraktilitet, en effekt, der kan vendes med L-NMMA-administration.67 denne effekt er særlig vigtig i forbindelse med den foreliggende undersøgelse, fordi det er blevet påvist, at ingen niveauer stiger væsentligt under akut hjertedekompensation.8

to yderligere mekanismer kan forklare den gavnlige virkning af L-NMMA. For det første hæmmer NO det positive inotrope respons på LARP-adrenerge stimulering hos mennesker. Derfor kan L-NMMA forøge virkningen af catecholaminer. For det andet kan NO have nogle negative virkninger på det iskæmiske myokardium glukosemetabolisme, som kan blokeres af L-NMMA

i den foreliggende forundersøgelse var vi ude af stand til at bestemme, hvilken mekanisme der er ansvarlig for den observerede gavnlige virkning af L-NMMA. En vigtig konklusion fremgår imidlertid af vores data såvel som nylige undersøgelser af kardiogent shock. Det ser ud til, at lægemidler, der øger hjertepræstationen, har en negativ effekt hos sådanne patienter; IABP har kun en forbigående effekt på hæmodynamiske variabler uden at forbedre resultatet og endda øjeblikkelig koronar revaskularisering blev vist for nylig at producere kun en beskeden effekt på øjeblikkelig overlevelse.9 Derfor bør øget hjertekontraktilitet i sig selv ikke længere betragtes som det eneste mål i behandlingen af kardiogent shock. Det er muligt, at ved akut hjertesvigt, svarende til kronisk hjertesvigt, kan effekten af neurohormonale vaskulære mediatorer være en lige så vigtig determinant for klinisk resultat, og specifik målretning af disse skadelige mediatorer bør have forrang for uspecifikke og muligvis skadelige forsøg på at øge hjerteproduktionen og blodtrykket. Manipulation af NO-vejen kunne være en af disse nye behandlingsstrategier.

begrænsninger af den nuværende undersøgelse

resultaterne af den nuværende undersøgelse er kun en foreløbig rapport om L-NMMA hos et lille antal patienter med den mest ekstreme form for kardiogent shock. Større, prospektive, placebokontrollerede undersøgelser er nødvendige for at undersøge effekten af forskellige doser af L-NMMA hos patienter med kardiogent shock af forskellige etiologier og forskellig grad af sværhedsgrad.

fodnoter