L-serin er en naturligt forekommende diætaminosyre, der for nylig har fået fornyet opmærksomhed som en potentiel terapi til behandling af amyotrofisk lateral sklerose (ALS), sygdom (AD), arvelig sensorisk autonom neuropati type i (HSAN1), og søvn induktion og vedligeholdelse. Vi har tidligere rapporteret, at L-serin fungerer som en konkurrencedygtig hæmmer af L-BMAA-toksicitet i cellekulturer og har siden udviklet sig til at undersøge de neurobeskyttende virkninger af L-serin uafhængig af L-BMAA-induceret neurotoksicitet. For eksempel i et fase i, FDA-godkendt humant klinisk forsøg med 20 ALS-patienter, rapporterede vores laboratorium, at 30 g L-serin/dag var sikkert, veltolereret og bremsede sygdommens progression i en gruppe på 5 patienter. På trods af stigende beviser for, at L-serin er nyttigt i klinikken, vides der lidt om virkningsmekanismen for den observerede neurobeskyttelse. Vi har tidligere rapporteret i SH-SY5Y-cellekulturer, at L-serin alene kan dysregulere det udfoldede proteinrespons (UPR) og øge translationen af chaperonproteindisulfidisomerase (PDI), og disse mekanismer kan bidrage til clearance af mis – eller udfoldede proteiner. Her undersøger vi yderligere de veje, der er involveret i protein clearance, når L-serin er til stede i lave og høje koncentrationer i cellekultur. Vi inkuberede SH-SY5Y celler i nærvær og fravær af L-serin og målte ændringer i aktiviteten af proteolytiske lysosomale system, cathepsin B, cathepsin L og arylsulfatase og specifikke aktiviteter af proteasomet, peptidylglutamyl-peptidhydrolysering (PGPH) (også kaldet caspase-lignende), chymotrypsin og trypsin-lignende. Under vores forhold rapporterer vi, at L-serin selektivt inducerede aktiviteten af autofagisk-lysosomale ensymer, katepsiner B og L, men ikke nogen af proteasomhydrolyseringsaktiviteterne. For at muliggøre sammenligning med tidligere arbejde inkuberede vi også celler med L-BMAA og rapporterer ingen effekt på aktiviteten af de autofagiske lysosomer eller proteasomerne. Vi udviklede også et open source-script til automatisering af lineære regressionsberegninger af kinetiske data. Autofagisk svækkelse eller svigt er karakteristisk for mange neurodegenerative sygdomme; aktivering af autofagisk-lysosomal proteolyse kan således bidrage til den neuroprotektive virkning af L-serin, som er rapporteret i cellekultur og humane kliniske forsøg.
