nyrebiopsi i lupus nefritis: se før du springer

introduktion

systemisk lupus erythematosus (SLE) er en multisystem autoimmun sygdom, der primært rammer kvinder i reproduktiv alder. Der er en særlig præ-disposition til at udvikle SLE hos dem af afrikansk afstamning, herunder en voksende forekomst i Afrika syd for Sahara . Sammenlignet med hvide patienter bemærkes et mere aggressivt sygdomsforløb og dårligere resultater. Sådanne virkninger ses også med lupus nyresygdom, som også er mere almindelig hos sorte patienter . I løbet af deres sygdom er nyrerne faktisk et stort målorgan hos op til 60% af patienterne med SLE, hvor 25-50% præsenterer med nyreinddragelse allerede på tidspunktet for lupusdiagnosen. Præsentationen af lupus nefritis er meget variabel, lige fra mild asymptomatisk proteinuri til hurtigt progressiv glomerulonephritis med hæmaturi og røde blodlegemer. Funktioner omfatter altid en vis grad af glomerulær proteinuri-nefrotisk i 45-65% af tilfældene.

flere undersøgelser har illustreret manglen på pålidelighed af diagnoser udført på baggrund af kliniske træk alene . Derfor er det problematisk og risikabelt at stille en diagnose af kliniske grunde alene, hvilket understreger behovet for nyrebiopsi. Med forskellige nyrehistopatologiske fund, der er mulige hos SLE-berørte patienter, bestemmer biopsi ikke kun diagnosen og prognosen, men styrer også i det væsentlige håndteringen af denne komplekse sygdom. Efterhånden som det terapeutiske armamentarium for lupus nefritis udvides, bliver det endnu mere bydende nødvendigt, at den korrekte diagnose stilles inden påbegyndelse af terapi. Når man beslutter, om man skal udføre en biopsi, skal man afbalancere risikoen ved biopsiproceduren mod risikoen for begrænset diagnostisk information, hvilket kan resultere i progression af potentielt forebyggelig nyresygdom eller unødvendig brug af en muligvis toksisk terapi.

spørgsmål, der skal besvares ved nyrebiopsi

har patienten faktisk lupus nefritis?

Renal involvering i SLE omfatter ikke kun de forskellige Verdenssundhedsorganisation (hvem) klasser af lupus nefritis, men også ikke-lupus nyresygdom, der kan påvirke personer af samme alder og køn. Disse diagnoser inkluderer, men er ikke begrænset til, renal trombotisk mikroangiopati, medikamentinduceret interstitiel nefritis, fokal segmental glomerulosklerose og IgA-nefropati.

på grund af dets specifikke styring ved anti-koagulation skal en trombotisk mikroangiopati udelukkes hos alle dem med anti-phospholipidantistoffer, som kan være til stede hos mere end 15% af SLE-patienterne. I betragtning af den udbredte anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er) til behandling af lupusartrit og serositis skal muligheden for interstitiel nefritis og/eller en minimal ændring læsion overvejes hos dem på sådan medicin . Fokal segmental glomerulosklerose, den mest almindelige årsag til nefrotisk syndrom hos sorte patienter, og IgA nefropati, den mest almindelige glomerulære sygdom over hele verden, kan efterligne lupus nefritis med en meget anden prognose og styring; ingen af dem kan diagnosticeres af kliniske grunde. Vævsdiagnose ved nyrebiopsi får derfor endnu større betydning, når man overvejer disse diagnoser.

hvilken type glomerulær histopatologi er til stede?

de histopatologiske manifestationer af lupus nefritis er klassificeret i flere kategorier, oprindeligt udpeget af hvem i 1982. Disse har for nylig udviklet sig i regi af både International Society of Nephrology og Renal Pathology Society . Den generelle struktur omfatter seks primære patologiske mønstre (klasse I-VI), som vist i tabel 1. Dette klassificeringssystem, som også inkluderer vurdering af sygdomsaktivitet og kronicitet (ikke vist i tabellen), gør det muligt for patologer at standardisere rapporteringen af nyrepatologiske fund. Læger er derefter i stand til at skræddersy behandlingen i henhold til den glomerulære involvering, idet de er særlig aggressive med svær glomerulær patologi.

selvom en diagnose af proliferative læsioner kan antydes af en hurtigt progressiv glomerulonephritis og membranøs sygdom ved et isoleret nefrotisk syndrom, er en biopsi stadig nødvendig for at bestemme diagnosen i hvert tilfælde inden behandling påbegyndes. Bestemmelse af diagnose baseret på klinisk vurdering kan være særlig vanskelig hos patienter med lave eller moderate niveauer af proteinuri uden akut nyresvigt. En sådan præsentation kan være resultatet af mesangial lupus (klasse II), en mild membranøs lupus (klasse V) eller af største bekymring, en proliferativ læsion, enten med mild aktivitet eller i de tidlige stadier af en mere aktiv læsion (klasse III, IV); intervention kunne ændres markant afhængigt af hvilken der er til stede.

ud over diagnosen forudsiges prognosen for læsionen af klassen, aktiviteten og kroniciteten af den glomerulære patologi. To nylige artikler om biopsiens rolle har grundigt gennemgået det velkendte forhold mellem de histologiske træk ved biopsi og det kliniske forløb af lupus nefritis . Det hvem klassificeringssystem er veletableret til at forudsige resultater, ligesom National Institute of Health (NIH) histologisk aktivitet og kronicitetsindekser. Selvom kliniske variabler såsom forhøjelse af serumkreatinin, nefrotisk syndrom ved præsentation, vedvarende forhøjelser af blodtryk, lav hæmatokrit, hypokomplementaæmi og tilstedeværelse af anti-dsDNA-antistoffer har prognostisk værdi, den histologiske information opnået fra biopsier, hvoraf den vigtigste er tilstedeværelsen af halvmåner og interstitiel fibrose, er fortsat uundværlig for at forbedre forudsigelsen af resultatet.

det skal også fremhæves, at lupus nefritis ofte er fokal. Derfor giver større vævsprøver klinikeren og patologen en mere nøjagtig vurdering af glomerulær involvering. For tilstrækkeligt at udelukke en fokal læsion bør en biopsi indeholde mindst 10 glomeruli til lysmikroskopisk analyse . I betragtning af dette skal man i nærvær af en begrænset vævsprøve være forsigtig med at fortolke resultater.

hvad er konsekvenserne af histopatologien for differentiel terapi?

behandlingsstrategier vil variere baseret på biopsifund. Tabel 1 beskriver nogle af de accepterede strategier, ikke som det endelige sammendrag, men hovedsagelig for at illustrere kompleksiteten af den tilgang, der kunne ændres mærkbart på baggrund af disse resultater. For patienter med klasse i og II på biopsi er konservativ behandling med genbeskyttende foranstaltninger berettiget. Disse omfatter streng blodtrykskontrol, fortrinsvis med blokade af renin-angiotensinsystemet, idet man undgår nefrotoksiner og ophør af rygning. Sådanne læsioner behandles normalt ikke med immunsuppression, medmindre det er nødvendigt for ikke-renale manifestationer af patientens SLE.

standarden for pleje af hvem klasse IV sygdom, diffus proliferativ glomerulonephritis, den mest uhyggelige læsion, har været induktion med intravenøs cyclophosphamid og glukokortikoider, efterfulgt af cyclophosphamid vedligeholdelse. ‘NIH-protokollen’ er typisk blevet anvendt, selvom lavere cyclophosphamid-dosering baseret på Euro-Lupus nefritis-forsøget ser ud til at være lige så effektiv . For nylig har mycophenolatmofetil (MMF) vist lige, hvis ikke bedre, effektivitet vs cyclophosphamid i remission induktion og vedligeholdelse . Med sin bedre toksicitet og sikkerhedsprofil vokser MMF ‘ s popularitet som en primær terapi i kombination med glucorticoidbehandling.

cyclophosphamid-toksicitet er især relevant hos kvinder i den fødedygtige alder, hvor risikoen for gonadal svigt ikke er ubetydelig. Infektiøse komplikationer er af særlig bekymring, med høj dødelighed set i nogle kliniske studier . Selvom der er set færre infektioner med MMF, er dens undertrykkelse af immunsystemet ikke ubetydelig. For fattige patienter, der bor i endemiske områder , herunder dem fra udviklingslande som Sydafrika , er der en særlig høj risiko for at erhverve alvorlige infektioner som tuberkulose, som når epidemiske niveauer, især i forbindelse med den stigende forekomst af HIV/AIDS. Resultatet hos sådanne patienter er særligt dårligt, når de kræver indlæggelse . Ordination af det korrekte regime for det definerede histopatologiske billede får derfor endnu større betydning. Patienter kan skånes for disse toksiciteter, hvis opnået histopatologi afslører en mild læsion (klasse II), en alvorligt avanceret kronisk læsion (klasse VI) eller tilstedeværelsen af ikke-lupus læsioner, der ikke kræver immunsuppressiv behandling.

håndtering af klasse III-og V-læsioner er mindre veletableret. Mens mildere klasse III-læsioner kan reagere godt på kortikosteroider, kræver mere aggressive læsioner ofte tilsætning af MMF eller cyclophosphamid med behandlingsanbefalinger efter klasse IV-sygdom.

membranøs (klasse V) lupus er ikke en godartet sygdom. Langsigtede konsekvenser omfatter nedsat nyrefunktion, øget risiko for hyperkoagulabilitet og hyperlipidæmi. Tilsætningen af immunsuppressive lægemidler kan påvirke langvarig nyreoverlevelse, reducere risikoen for komplikationer fra nefrotisk syndrom og øge remission . På grund af manglen på store randomiserede kontrollerede undersøgelser er der ikke noget stærkt evidensbaseret regime til behandling af denne enhed . Lignende remissionshastigheder set 12 måneder efter behandling med samtidig glukokortikoidbehandling er set ved brug af cyclophosphamid, cyclosporin, asathioprin og MMF . På grund af dets toksicitet anvendes cyclophosphamid imidlertid ikke generelt som et førstelinjemiddel. Anvendelsen af cyclosporin er begrænset af hypertension og nefrotoksicitet og manglen på vedvarende remission med denne terapi. Angiotensinantagonister bør anvendes, når det er muligt, i forbindelse med immunsuppressiv behandling for at begrænse proteinuri .

med fremkomsten af potentielt effektive nye terapier med fokus på behandling af specifikke læsioner, kan behovet for biopsi blive endnu vigtigere.

sikkerhed ved nyrebiopsi

enhver overvejelse af fordelene ved nyrebiopsi skal omfatte viden om risiciene ved proceduren. Med forbedret billeddannelse og brugen af semi-automatiserede biopsipistoler er komplikationer ualmindelige. Blødning er dog stadig af største bekymring. Større komplikationer, dem, der kræver blodtransfusion eller invasiv intervention, er rapporteret i 0-6, 4% af biopsier. Prædiktorer for komplikationer har inkluderet lav hæmatokrit og høj kreatinin. Patienter med SLE kan have en yderligere risiko for blødning på grund af samtidig brug af kortikosteroid eller blodpladedysfunktion, selvom dette ikke er undersøgt.

for patienter i antikoagulantia er det vigtigt at korrigere enhver koagulationsabnormalitet inden biopsi. Dette kan kræve en overgang fra varfarin til kortvirkende heparin, som derefter vendes før biopsi. Aspirin og andre NSAID ‘ er skal også seponeres inden proceduren. Genstart af anti-koagulation eller anti-blodplademidler efter en perkutan procedure, selvom det ofte er nødvendigt, er også bekymrende, da der kan være risiko for blødning i op til 6 uger.

Relative kontraindikationer til biopsi omfatter tilstedeværelsen af en blødende diatese, ensom nyre og avanceret nyresygdom med bilateralt små nyrer. Hos sådanne højrisikopatienter er alternative procedurer blevet anvendt, såsom transjugulær biopsi og kirurgisk laparoskopisk biopsi. Som med den kliniske præsentation af lupus nefritis, skal hver patient vurderes ud fra hans eller hendes egen fortjeneste for at bedømme risici og fordele ved nyrebiopsi (tabel 2).

konklusion

ledelsesmål hos patienter med lupus nefritis inkluderer tidlig diagnose og passende behandling, samtidig med at den samlede nyrefunktion bevares uden unødige bivirkninger. For at realisere sådanne mål er det klart, at en nyrebiopsi er afgørende for at etablere diagnose og prognose og vejledende behandling. For at tilbyde et effektivt niveau af pleje skal klinikeren være opmærksom på de forskellige kliniske og patologiske manifestationer af lupus nefritis, især i de tidlige stadier af sygdommen, når optimal og hurtig behandling meget vel kan forhindre irreversibel skade.

interessekonflikt erklæring. Dr. Bihl har modtaget honoraria fra Roche Pharmaceuticals.

forfatter noter

1nephrologist og klinisk direktør, Vinlands nyre-og dialysecenter, Somerset Vest, Sydafrika og 2afdeling for medicin, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA