6.1. SGLT2-hæmmere
SGLT2 er meget specifik for (flere forfattere mener, at den kun findes i) de proksimale tubuli i nyrerne sammenlignet med SGLT1 eller GLUT2, derfor er det et foretrukket mål for mere specifikke renale farmakologiske interventioner. Således har ideen om at forstyrre aktiviteten af SGLT2 fået meget opmærksomhed .
hæmning af SGLT2-transportøren ‘nulstiller’ reabsorptionssystemet ved at sænke tærsklen for glykosuri, hvilket resulterer i korrektion af hyperglykæmi . Reduktion af blodsukkerniveauet kan forbedre insulinresistensen i muskler ved at øge insulinsignalering, GLUT4 og glykogensyntaseaktivitet .
historien om SGLT2-hæmmere starter i 1835, da phlorisin blev fundet i æbletræets rodbark . Mange år efter viste det sig at være en ikke-specifik SGLT1 og SGLT2, og det kunne øge glukosuri og reducere blodsukkerniveauet og normalisere insulinfølsomheden i en pancreatektomiseret dyremodel af T2DM . Ikke desto mindre kan det ikke blive en behandling for diabetes på grund af mange bivirkninger. At være ikke-selektiv og hæmme SLGT1 ved tarmbørstegrænsen, kan det forårsage alvorlige problemer med hensyn til absorption af diætglukose. Hæmning af SGLT1 kan resultere i glucose–galactosemalabsorption og forårsage diarre, hændelser, der forekommer naturligt i sglt1-mangel . Desuden absorberes phlorisin dårligt i tarmen og hydrolyseres hurtigt til phloretin, et stof, der blokerer GLUT1, hvilket fører til forstyrrelse i glukoseoptagelsen i flere væv . Højspecifikke inhibitorer af SGLT2 er efterfølgende blevet udviklet for at overvinde nogle af disse mangler.
opdagede en gruppe af C-arylglycosider, der omfatter dapagliflosin og canagliflosin . De er resistente over for nedbrydning produceret i mave-tarmkanalen. Desuden har dapagliflosin en meget høj følsomhed for SGLT2 sammenlignet med SGLT1, hvilket blokerer renal glukosereabsorption med næsten 40-50%. Ved hjælp af denne behandling kan de udskilles op til 80-85 g glucose pr . Kliniske forsøg, der evaluerer behandlingen med dapagliflosin, enten som monoterapi eller i forbindelse med metformin eller med insulin hos forsøgspersoner med T2DM, har vist, at det er effektivt til at reducere glukose-og HbA1c-niveauer . Der er ingen rapporter om interaktioner med flere andre lægemidler, der anvendes til behandling af T2DM .
humane forsøg, der analyserer canagliflosin, er mere begrænsede end for dapagliflosin. Det er blevet indikeret, at begge lægemidler har lignende terapeutiske egenskaber . 60 mg/dl (3,33 mmol / l).
der er talrige andre SGLT2-hæmmere, herunder sergliflosin, remogliflosin, ipragliflosin og empagliflosin. Nogle af dem, såsom ipragliflosin og empagliflosin, testes i fase III-forsøg og er lovende meget gode resultater, mens andre forbindelser har skuffet i kliniske forsøg på grund af mulige bivirkninger (sergliflosin) eller følsomhed over for hydrolyse ved hjælp af sergliflosin og remogliflosin) .
som allerede nævnt gav patienter diagnosticeret med FRG ofte højere uringlukosekretion på næsten 120 g pr. Det er fortsat uklart, hvorfor behandling med SGLT2-hæmmere ikke kan opnå de samme niveauer af glykosuri, selv når de maksimale doser anvendes. Desuden kan SGLT2-null-mus kun reabsorbere op til en tredjedel af den filtrerede glukose , men forsøgspersoner, der tager dapagliflosin reabsorberer ~50% ved de højeste doser. Desuden blokerer den ikke-selektive inhibitor phlorisin fuldstændigt reabsorption. En mulig forklaring kan være, at SGLT1 har en større rolle i nyrerne, end det tidligere var forestillet . Der er nogle teorier, der inkluderer antisense nukleotidteknologi til at slå SGLT2 ud for at opnå en højere grad af blokade af glukosereabsorption end SGLT2-hæmning. Foreløbige data hos mennesker med T2DM med moderat eller svært nedsat nyrefunktion indikerer, at SGLT2-hæmning bestemmer forholdsmæssigt mindre glykosuri end hos personer med bevaret nyrefunktion . Disse fund bekræfter, at en lav GFR hos forsøgspersoner med T2DM ledsages af et sammenligneligt tab af tubulær absorptionskapacitet, der repræsenterer den forventede konsekvens af nefrontab .
tilgangen til at sænke hyperglykæmi i T2DM ved at blokere glukosereabsorption har mange attraktioner. En af dem er repræsenteret af aktiviteten af SGLT2-hæmmere, der ikke er afhængig af pancreas-kur-cellefunktion, som forværres over tid. Dette er den eneste klasse af lægemidler, der præsenterer denne virkningsmekanisme. Andre lægemidler, såsom insulinsekretagoger og insulinsensibilisatorer, afhænger af insulinsekretionen. Insulinuafhængigheden af deres virkning indikerer, at risikoen for hypoglykæmi er meget lav .
som følge heraf kan leveren reagere på den inducerede glykosuri ved at øge glucosefrigivelsen. Mekanismen for øget udskillelse af leverglukose forstås ikke godt. Det relative lille fald i plasmaglucose, men også insulinkoncentrationer efter massiv glykosuri kan stimulere endogen glukosefrigivelse. Andre yderligere mekanismer er ikke udelukket. Desuden er glukoseproduktionen normalt ikke nedsat nok til at opnå og opretholde normale glukoseværdier hos patienter med T2DM behandlet med SGLT2-hæmmere . Tilpasning af glukosemetabolisme til massiv glykosuri kræver yderligere undersøgelse.
osmotisk diurese ledsager glykosuri. Det opdages normalt en stigning i urinproduktionen med akut SGLT2-hæmning; mens kronisk administration af SGLT2-hæmmere ledsages af et overskydende urinvolumen på 200-600 ml pr. Som følge heraf ses stigninger i hæmatokrit, men de er moderate, og kliniske tegn på volumendepletering, såsom takykardi og ortostatisk hypotension, er sjældent opfyldt .
SGLT2-hæmmere bestemmer blokering af glucose og natriumreabsorption, og natriurese forekommer også. Ændringer i serumnatriumkoncentration er ikke hyppige med kronisk SGLT2-hæmning, fordi reduceret natriumreabsorption i det proksimale segment på nefronniveau bestemmer stigningen i natriumafgivelse til det sidestillede apparat, og inhiberingen af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) forekommer. I eksperimentelle diabetiske rotter fodret med en saltfattig diæt kunne SGLT2-hæmning forhindre stigning i blodtrykket. Denne effekt kan modvirkes ved en aktivering af RAAS, hvis volumenudtømning forekommer som en konsekvens af overdreven diurese. SGLT2-hæmning hos patienter med T2DM bestemmer også reduktionen af blodtryksniveauer (med 2-5 mmHg) . De mulige forklaringer kan være forbedret natriuresis og Raas deaktivering . Fordi de fleste personer med T2DM også har højt blodtryk, er denne effekt af stor betydning i klinisk praksis.
flere kliniske fase III-forsøg med dapagliflosin rapporterede faldet i serumurinsyrekoncentrationer . Natrium og urat håndteres sammen under flere fysiologiske omstændigheder og også som reaktion på flere lægemidler såsom diuretika og antihypertensiva. Flere natriumafhængige fosfattransportører kan også udskille urat i urinen. Derfor forklares udskillelsen af urat bestemt af SGLT2-hæmmere ved denne mekanisme. GLUT9 kan repræsentere en alternativ forklaring. GLUT9 repræsenterer en antiporter, der udveksler glukose med urinsyre; hans to isoformer virker sammen for at reabsorbere glukose fra tubulumlumen i bytte for urinsyre .
en anden vigtig effekt af SGLT2-hæmning er vægttab. Kliniske forsøg med patienter med T2DM har rapporteret et fald på 2,5–4,0% af kropsvægten . I første omgang er dette vægttab overvejende på grund af væskeudtømning, men kort efter vises tabet af subkutane og viscerale depoter af fedtvæv. Denne effekt er forårsaget af et vigtigt kalorietab gennem urinen. Ikke desto mindre forbliver vægttab konstant efter flere måneders behandling .
Klinisk er den hyppigste og uønskede virkning af SGLT2-hæmmere repræsenteret ved høj forekomst af genitourinære infektioner. Disse infektioner blev observeret hyppigere hos kvinder end hos mænd, der tog SGLT2-hæmmere og har tendens til at forekomme hos modtagelige personer; disse inkluderer postmenopausale kvinder, historie med urinvejsinfektioner eller dårlig hygiejne. Interessant nok rapporterede undersøgelser med dapagliflosin ud over metformin en ikke signifikant forskel i forekomsten af genitourinære infektioner mellem individer i placebo-og behandlingsgrupperne , mens forskellen var signifikant hos personer, der fik dapagliflosin ud over insulin . Dette kan forklare en muligvis øget risiko for denne bivirkning hos patienter med avanceret T2DM (når immunfunktionen kan være defekt) .
forekomsten af genitourinære infektioner har tendens til at falde i tid med langvarig behandling, når tilpasningen til behandlingen er installeret eller udelukkelse af modtagelige individer over tid fremkommer. Vigtigere, infektioner i de øvre urinveje, der har tendens til at være mere alvorlige end de nedre urinveje, er ikke hyppige, selvom den rapporterede patienteksponering i øjeblikket er for begrænset til at udelukke denne bivirkning .
en anden rapporteret hændelse var en meget lille, men konsekvent stigning i PTH-niveauer (< 2.0 ng / l) sammen med øget plasmafosfatkoncentration. Den øgede PTH kan indikere en mild form for sekundær hyperparathyroidisme, men de tilgængelige undersøgelser hidtil tilbyder meget få data vedrørende de langsigtede virkninger af SGLT2-hæmmere på knoglemetabolisme, hvilket gør plads til andre kliniske undersøgelser om dette vigtige spørgsmål.
der har været rapporter om flere tilfælde af blærekræft og brystkræft hos personer med T2DM, der får behandling med dapagliflosin . Forsøg med et stort antal patienter med forskellige SGLT2-hæmmere er nødvendige for at vurdere enhver forbundet øget risiko for bryst-eller blærekræft .
teoretiske sikkerheds-og tolerabilitetsproblemer omfatter også nedsat nyrefunktion . Selvom der indtil nu ikke er nogen data, der indikerer, at SLGT2-hæmmere ville bestemme eller være ansvarlige for forringelse af nyrefunktionen, har de få kliniske undersøgelser, der undersøger disse lægemidler, relativt kort varighed (6-12 måneder). Desuden spekulerer flere forfattere i, at SGLT2-hæmmere kan spille en vigtig rolle i forebyggelsen af diabetisk nefropati. For det første mindsker forbedret glykæmisk kontrol risikoen for diabetisk nefropati og andre diabetiske komplikationer . For det andet kan anvendelsen af SGLT2-hæmmere ved at øge mængden af natrium i det sidestillede apparat bestemme en beskyttende virkning på nyrerne uafhængigt af nedsat glukose.
i T2DM reducerer den høje mængde glukose og natrium, der absorberes i det proksimale rør, mængden af natrium, der skal leveres til det sidestillede apparat. Således aktiveres den glomerulo-tubulære feedbackrefleks; dette fører til høj renal plasmastrøm, øget intra-glomerulært tryk og forhøjet GFR. Alle disse processer kan inducere normal salttilførsel til det sideglomerulære apparat; dette kan dog resultere i øget intra-glomerulært tryk. Alle disse ændringer i renal hæmodynamisk fører til renal hypertrofi, og til sidst er resultatet repræsenteret af diabetisk nefropati . SGLT2-hæmmere kan forhindre diabetisk nefropati ved at hæmme den glomerulotubulære feedbackrefleks og derfor øge natriumafgivelsen til den distale nefron . Ikke desto mindre er denne terapi kontraindiceret hos patienter med estimeret GFR (eGFR) <45 mL/min/1, 73 m2 og skal anvendes i lavere doser ved eGFRs på 45-60 mL/min/1, 73 m2 . Nye kliniske forsøg forventes at evaluere effekten og sikkerheden af SGLT2-hæmmere.
patogenesen af type 2 diabetes kombinerer mange defekter i mange væv. Derfor er der ikke et enkelt antidiabetisk lægemiddel, der kan kompensere alle metaboliske forstyrrelser, og en god behandling for diabetes vil kræve brug af flere lægemidler i kombination. Med en unik farmakokinetisk og en særlig virkningsmekanisme kan SGLT2-hæmmere ikke kun anvendes som monoterapi, men også i kombination med aktuelt tilgængelige antidiabetika .
