overlevelse af patienter med KRAS vildtypemetastatisk kolorektal cancer er identisk efter sekventiel behandling med cetuksab og bevacsumab uanset sekvensen-en retrospektiv enkeltcenterundersøgelse

abstrakt

mål: For at undersøge den samlede overlevelse hos patienter med Kras vildtype metastatisk kolorektal cancer (mCRC) efter sekventielt at have modtaget begge dele.

metoder: seksogtyve mCRC-patienter, der modtog både bevacisumab og Cetuksimab på Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital blev analyseret med tilbagevirkende kraft. Gruppe A (n = 8) omfattede patienter, som først fik bevacumab, og gruppe B (n = 18) omfattede dem, som først fik bevacamab. Den objektive responsrate, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse blev sammenlignet.

resultater: Baseline-karakteristika mellem de to grupper var statistisk ens. Det objektive respons hos patienter i gruppe A og B var henholdsvis 62,5% og 66,6% (P = 0,132). Den mediane progressionsfri overlevelse for patienter i gruppe A og B var henholdsvis 13 og 10 måneder ( P = 0,798). Den gennemsnitlige samlede overlevelse for hele kohorten var henholdsvis 42 måneder, 44 måneder for gruppe A og 39 måneder for gruppe p B ( P = 0,862) patienter. Patienter i alderen < 40 år havde dårligere overlevelse end dem i alderen 40 år (22 mod 44 måneder; P = 0, 029). Patienter med synkron metastase havde dårligere overlevelse end dem med metakron metastase (henholdsvis ikke nået og 36 måneder). I multivariate analyser forblev synkron metastase og alder statistisk signifikant. Risikoforholdet for synkron metastase var 4,548, og HR for patienter i alderen 40 år var 0,237.

konklusion: en længere median overlevelsestid blev observeret hos patienter uanset den målrettede terapisekvens, hvilket berettiger yderligere undersøgelse.

introduktion

er to monoklonale antistoffer, der er målrettet mod henholdsvis vaskulær endotelvækstfaktor og epidermal vækstfaktorreceptor . Selvom de har forskellige virkningsmekanismer, anvendes begge lægemidler rutinemæssigt i kombination med førstelinjekemoterapi til patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) med KRAS vildtype ekson 2 tumorer . Med disse to antistoffer såvel som tre traditionelle cytotoksiske lægemidler, herunder fluorouracil, oksaliplatin og irinotecan, er overlevelsen af patienter med KRAS vildtype ekson 2 mCRC stærkt forbedret og nærmer sig 30 måneder .

omfattende undersøgelser i fase II – og III-forsøg er blevet udført for at undersøge virkningerne af at starte behandling med enten bevacumab eller cetuksimab som både første-og andenlinjeterapi. To fase III-head-to-head-sammenligninger af forsøgene forsøgte at vurdere virkningerne, men nåede ikke de samme konklusioner . En FIRE – 3 retssag blev udført af Heinemann et al . irinotecan-baseret (FOLFIRI) behandling med cetuksimab eller bevacisumab hos Kras ekson 2 vildtypepatienter . Selvom andelen af patienter, der udviste et objektivt respons, ikke udviste signifikant forskellige resultater mellem FOLFIRI-cetuksab-og FOLFIRI-bevacsumab-grupperne, blev der observeret en længere samlet overlevelse i FOLFIRI-cetuksab-gruppen . Forslaget om, at mCRC er udskiftelige stoffer i førstelinjeindstillingen, understøttes imidlertid af resultaterne af CALGB/svog 80405-forsøget . Disse forsøg udløste en række debatter om, hvad der forårsagede de forskellige resultater, og hvordan man styrede klinisk praksis. Selvom disse var forsøg af høj kvalitet, ulempen ved begge er, at andenlinjebehandling, som spiller en stadig vigtigere rolle i forlængelsen af den samlede overlevelse af patienter med mCRC, var ikke berettiget.

denne undersøgelse blev udført for at undersøge den samlede overlevelsestid for patienter, der administreres sekventielt med både bevacumab og cetuksimab.

patienter og metoder

patientpopulation

patienter med KRAS ekson 2 vildtype mCRC, som blev behandlet med palliativ aim, og som fik både Cetuksimab og bevacisumab sekventielt blev udvalgt fra databasen på Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital fra januar 2009 til April 2013 til denne retrospektive undersøgelse. Undersøgelsen blev godkendt af Medical Ethics Board of Gastrointestinal Hospital, Sun Yat-sen University. De klinikopatologiske faktorer ved baseline blev registreret inklusive køn, alder, kræftantigen-199 (CA199) niveau, hæmoglobinniveau, carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau og lactatdehydrogenase niveau.

kemoterapiregimer

dubletregimet bestod af fluorouracil (5-FU) (inklusive capecitabin) kombineret med enten oksaliplatin eller irinotecan og var rygraden kemoterapi. Sammen med denne behandling, 5,0 mg/kg bevacin hver anden uge eller 7.5 mg/kg hver tredje uge blev administreret. 500 mg/m 2 hver anden uge eller 400 mg/m 2 i den første uge og 250 mg/m 2 hver efterfølgende uge. De patienter, der anvendte cetuksumab før cetuksumab, blev placeret i gruppe B.

KRAS mutationsanalyse

primerne til amplifikation og Sanger cetuksakædens termineringssekventering af KRAS – genet var fremad: 5′-GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ og omvendt: 5′-atgttctaatatagtcacattttc-3′ for codon 12 og 13. Polymerasekædereaktion (PCR) blev udført under anvendelse af 100 ng genomisk DNA som skabelon. Hver blanding indeholdt 10 pmol af hver primer. Reaktionerne blev udført i et samlet volumen på 31,45 liter .Amplifikationsreaktionerne var som følger: en indledende denatureringscyklus på 95 liter C i 5 minutter; 45 cyklusser på 94 liter C i 25 sekunder, 58 liter C i 25 sekunder, 72 liter C i 25 sekunder; og en endelig forlængelsescyklus ved 72 liter C i 10 minutter. PCR-produkterne blev derefter oprenset og underkastet direkte sekventering ved hjælp af den automatiske sekvensator (Abi-3730 genetisk analyse, Applied Biosystems).

klinisk evaluering og opfølgning

alle patienter modtog en bryst -, mave–og bækken-CT-scanning eller PET/CT-scanning for at indsamle baseline-data og blev revurderet med 1,5-3 måneders intervaller i henhold til de kliniske manifestationer og lægernes beslutninger. Ud over ovenstående tests bestod evalueringer af relevant medicinsk historie, fysisk undersøgelse, blodcelletællinger, blodkemisk vurdering, CEA og CA190. RECIST 1.1 kriterier blev anvendt til at definere effekten som komplet respons (CR), delvis respons (PR), stabil sygdom (SD) og progression af sygdom (PD). Progressionsfri overlevelse (PFS) blev defineret som tiden fra behandlingsdatoen til datoen for sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der skete først. Samlet overlevelse (OS) blev defineret som tiden fra datoen for diagnosen med mCRC til døden.

statistiske analyser

statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 17.0. Kategoriske data blev analyseret ved hjælp af Fishers nøjagtige tests. Kontinuerlige data blev analyseret ved hjælp af Student t-testen. Overlevelseskurver blev genereret i henhold til Kaplan–Meier-metoden, og univariate overlevelsesfordelinger blev sammenlignet ved hjælp af log-rank-testen. Risikoforhold (HRs) og 95% konfidensintervaller (CIs) for univariate og multivariate modeller blev beregnet ved hjælp af regression med proportional risiko. Alle rapporterede p-værdier er tosidede, og P-værdier < 0,05 betragtes som statistisk signifikante.

resultater

patientkarakteristika

seksogtyve patienter, bestående af 9 kvinder og 18 mænd, blev rekrutteret. Aldrene varierede fra 26 Til 74 år med en medianalder på 48 år. Elleve patienter havde mere end to organer involveret i sygdommen ved den første diagnose. Otte patienter påbegyndte behandling med bevacumab (gruppe A), og 18 begyndte med cetukamab (gruppe B). Baseline-karakteristika var ikke signifikant forskellige mellem de to grupper med hensyn til alder, køn, differentiering, involverede organer, synkron metastase og CEA-niveau ( tabel 1 ).

objektivt respons

CR blev set hos en patient (12, 5%), og PR blev set hos fire patienter (50%) i gruppe A. Der var ingen CR i gruppe B, men PR blev set hos 12 af de 18 (66.6%) patienter. Der var ingen signifikant forskel med hensyn til objektiv respons ( P = 0,132). Ingen PD blev registreret i nogen af grupperne.

progressionsfri overlevelse

den mediane opfølgningstid for kohorten var 31 måneder. Alle patienter oplevede PFS, og der var ingen forskel i PFS mellem de to grupper. Median PFS for gruppe A-og gruppe B-patienter var henholdsvis 13,0 (95% CI: 7,5–18,5) og 10,0 (95% CI: 6,5–13,5) (P = 0,798; Figur 1 ).

samlet overlevelse

Median OS for hele kohorten var 42 måneder (95% CI: 32-51, 99) med 44 måneder (95% CI: 10,7–73.3) i gruppe A og 39 måneder (95% CI: 20,8–57,2) i gruppe B. Der var ingen signifikant forskel mellem de to grupper ( P = 0,862; figur 2). I modsætning hertil viste undergruppeanalyse, at patienter i alderen 40 år havde signifikant bedre OS end dem i alderen <40 år, median OS var henholdsvis 44 måneder (95% CI: 34,4–53,6) og 22 måneder (95% CI: 11,7–32,3) (P = 0,029; figur 3 ). Patienter med synkron metastase (median OS: 36 måneder, 95% CI: 19,7–52,3) havde dårligere overlevelse end dem med metakron metastase (median OS blev ikke nået, P = 0,038; figur 4 ). Når alder, differentiering, CEA-niveau, involverede organer og synkron eller ikke-synkron metastase blev analyseret ved multivariate analyser, synkron metastase og alder forblev signifikant. HR for synkron metastase var 4,548 (95% CI 1:.147-18.034), og HR for alder 40 år var 0,237 (95% CI: 0,060–0,928).

Diskussion

kombinationer af kemoterapiregimer og monoklonale antistoffer har vist deres effektivitet til forbedring af de kliniske resultater hos patienter med mCRC og resulterede i opnåelse af en samlet overlevelsestid > 30 måneder . Biologiske lægemidler kombineret med dobbelt kemoterapiregimer er blevet det første valg for de fleste patienter; imidlertid, for KRAS vildtype patienter, terapi, der begynder med enten CETUKSIMAB eller bevacisumab er blevet grundigt undersøgt i fase II-og III – forsøg, både som første-og andenlinjeterapier. Med forbehold af viden om tumorens KRAS-status bør det målrettede middel, som førstelinjekemoterapi skal kombineres med, stadig vælges ud fra patient-og lægevurdering af forholdet mellem risiko og fordel sammenlignet med forholdet mellem bevacisumab hos individuelle patienter.

status for debatten om hvilket lægemiddel der er bedre forbliver det samme som for 10 år siden, da både oksaliplatin og irinotecan blev godkendt til mCRC førstelinjebehandling . Kampen mellem OKSALIPLATIN og irinotecan stoppede, efter at GERCOR-undersøgelsen V308 viste identiske resultater af begge behandlinger. Kort derefter byggede Grothey et al .en model, der illustrerede, at en strategi om at gøre alle aktive stoffer tilgængelige for patienter med avanceret mCRC synes at være vigtigere end brugen af irinotecan – eller oksaliplatinbaseret kombinationsterapi på forhånd. Fra resultaterne af vores nuværende undersøgelse mener vi, at strategien om at stille alle aktive stoffer til rådighed stadig er anvendelig og meget vigtig i fem-lægemiddel-æraen. Når patienterne blev eksponeret for fem aktive lægemidler, uanset hvilket antistof der først blev anvendt, nåede den mediane samlede overlevelse 42 måneder (95% CI: 32-51, 99). Blandt de rapporterede kliniske forsøg var kun førstelinjebehandling i fokus; ingen andenlinjebehandling blev defineret, skønt det er meget vigtigt for den samlede overlevelse af patienter med mCRC. Resultaterne af STRATEGIC – 1-undersøgelsen, udført af GERCOR-gruppen, hvor to strategier snarere end to lægemidler sammenlignes, er endnu ikke tilgængelige.

vores resultater indikerer også, at metakron metastasepatienter har en signifikant bedre overlevelsesrate end synkron metastasepatienter. Den mediane samlede overlevelse for metakron metastasepatienter blev ikke nået efter den seneste opfølgning. Resultatet er i overensstemmelse med andre rapporter , men om det er på grund af prognostiske forskelle eller forskelle i kemosensitivitet berettiger yderligere undersøgelse. En anden indikation er forskellen i den gennemsnitlige samlede overlevelsesrate mellem patienter yngre end 40 år og dem i alderen 40 år og ældre. De ældre patienter havde en bedre samlet overlevelse på 48 måneder, mens de yngre patienter havde en median samlet overlevelse på kun 22 måneder. Det kan skyldes, at tumorceller, der stammer fra yngre patienter, har mere aggressive biologiske egenskaber; undersøgelser viste imidlertid kontroversielle resultater . Fu et al . fandt, at patienter yngre end 35 år, der blev diagnosticeret med CRC, havde en dårligere prognose på grund af en højere andel af avancerede tumorer . Når fase-til-fase-analyse blev udført, blev det konstateret, at unge voksne CRC-patienter kun havde et dårligere resultat, hvis de havde stadium IV-tumorer . Ikke desto mindre viste vores undersøgelse en ekstremt stor forskel mellem de to grupper (22 mod 48 måneder), hvilket understreger, at yngre patienter har brug for mere effektive behandlinger.

vores nuværende undersøgelse er begrænset ved at være en retrospektiv analyse med en lille stikprøvestørrelse. Konklusionerne fra denne undersøgelse berettiger imidlertid til yderligere undersøgelse.

anerkendelser

undersøgelsen blev støttet af China National Natural Science Foundation (No. 81472249)

interessekonflikt erklæring : ingen erklæret.