Kommentarer
Levetiracetam under graviditet: resultater fra Det Forenede Kongerige og Irland epilepsi-og Graviditetsregistre.
Morrison PJ, Liggan B, Irvin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurologi2013; 80 (4): 400-405. 10.1212 / NL.0b013e31827f0874.
mål: Levetiracetam er et bredspektret antiepileptisk lægemiddel (AED), som i øjeblikket er licenseret i USA og Det Forenede Kongerige og Irland til brug som supplerende behandling af fokale anfald og myokloniske anfald eller generaliserede tonisk-kloniske anfald, der forekommer som en del af generaliserede epilepsisyndromer. I Det Forenede Kongerige og Irland er det også licenseret som monoterapibehandling for fokale anfald. Tidligere små undersøgelser har antydet en lav risiko for større medfødte misdannelser (MCM) ved brug af levetiracetam under graviditet. METODE: De britiske og irske epilepsi-og Graviditetsregistre er potentielle, observationsregistrering og opfølgningsundersøgelser, der blev oprettet for at bestemme den relative sikkerhed for alle AED ‘ er taget under graviditet. Her rapporterer vi vores samlede resultater for eksponering for levetiracetam i første trimester fra oktober 2000 til August 2011. Resultater: resultatdata var tilgængelige for 671 graviditeter. Af disse havde 304 været eksponeret for levetiracetam i monoterapi, og 367 havde været eksponeret for levetiracetam i kombination med mindst et andet AED. Der var 2 MCM i monoterapigruppen (0,70%; 95% konfidensinterval 0,19% -2,51%) og 19 i polyterapigruppen 5,56% (3,54% -8,56%). MCM-raten i polyterapigruppen varierede efter AED-regime med lavere rater, når levetiracetam blev givet sammen med lamotrigin (1, 77%; 95% CI 0, 49% -6, 22%) end når det blev givet sammen med valproat (6, 90%; 95% CI 1, 91% -21, 96%) eller carbamasepin (9, 38%; 95% CI 4, 37% -18, 98%). Konklusion: Denne undersøgelse, i et meningsfuldt antal eksponerede graviditeter, bekræfter en lav risiko for MCM ved brug af levetiracetam monoterapi under graviditet. MCM-risikoen er højere, når levetiracetam tages som en del af et polyterapiregime, selvom der kræves yderligere arbejde for at bestemme risikoen for bestemte kombinationer. Med hensyn til MCM kan levetiracetam taget i monoterapi betragtes som et sikrere alternativ til valproat for kvinder med epilepsi i den fødedygtige alder.
in utero eksponering for første generations antiepileptika (AED ‘ er) har vist sig at øge risikoen for medfødte misdannelser og kognitive underskud (1). Risikoen for større medfødte misdannelser ved AED-eksponering anslås at være mellem 4 og 9 procent sammenlignet med baggrundsrisikoen på 1 til 2 procent (2). Prænatal eksponering for forskellige ældre generation AED ‘ er har været forbundet med forskellige misdannelser. For eksempel øges risikoen for spina bifida med eksponering for valproat, cifferhypoplasi med phenytoin, orale kløfter med phenobarbital og neuralrørsdefekter med carbamasepin (3). Desuden har nylige data antydet, at føtal eksponering for valproat kan øge risikoen for autisme (4) og kan påvirke barnets kognitive evner (1). Indtil for nylig har data om sikkerheden ved nyere generation af AED ‘ er imidlertid været begrænsede, bortset fra lamotrigin (5). I ganske få år er lamotrigin i stigende grad ordineret til kvinder med epilepsi, der er i den fødedygtige alder, mens data om andre nye AED ‘ er, især levetiracetam, er blevet samlet.
Levetiracetam er godkendt som tillægsbehandling af myokloniske, primære generaliserede og partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Dets farmakokinetiske egenskaber har lettet dets brede kliniske anvendelse. For eksempel har levetiracetam lineær farmakokinetik og hurtig indsættende virkning, udskilles fuldstændigt af nyrerne, interagerer ikke med andre lægemidler, kan indlæses intravenøst eller oralt (6), er vægtneutral, har ingen kognitive bivirkninger og kræver ikke overvågning af blodniveau. Disse egenskaber har gjort levetiracetam til en foretrukken første linje AED-behandling for mange læger på trods af indikationen som supplerende behandling i USA. Det er således af stor betydning at vurdere sikkerheden af levetiracetam under graviditet.
Maghinney et al. for nylig offentliggjort vigtige data om sikkerheden af levetiracetam under graviditet fra Det Forenede Kongerige og Irland epilepsi og graviditet registre, som supplerer andre rapporter offentliggjort siden 2010 (tabel). Forfatterne indsamlede resultatdata om 671 kvinder, der blev gravide, mens de fik levetiracetam som monoterapi (304 graviditeter) eller som en del af AED-polyterapi (367 graviditeter). De registrerede ikke serum AED-niveauer eller rygning og alkoholbrug som en del af denne undersøgelse. I monoterapigruppen var der to tilfælde med større medfødte misdannelser (0,7%; 95% konfidensinterval , 0,19–2,51%), og i polyterapigruppen var der 19 (5,56%; CI, 3,54–8,56%). Polyterapi, herunder levetiracetam, var forbundet med øget risiko for kejsersnit (126 tilfælde) sammenlignet med monoterapi med levetiracetam (73 tilfælde) (p < 0,05, kr2). Desuden påvirkede dosis af levetiracetam i monoterapigruppen ikke den gennemsnitlige fødselsvægt eller den gennemsnitlige svangerskabsalder. Den gennemsnitlige daglige dosis af levetiracetam var 3.000 mg for tilfælde med større misdannelser, 1.148 mg for tilfælde af mindre misdannelser og 1.680 mg for dem uden misdannelser. Selvom der er en klar tendens til, at højere doser er forbundet med større misdannelser, var disse tal ikke statistisk signifikant forskellige (p = 0, 09). Derudover var højere levetiracetam-doser i polyterapigruppen forbundet med øget risiko for spontan abort (p = 0, 02), men ikke for større misdannelser (p = 0, 19). I polyterapigruppen korrelerede anfaldskontrol, herunder specifikt generaliserede tonisk–kloniske anfald i første trimester, ikke med risikoen for større medfødte misdannelser. For så vidt angår forskellige AED-kombinationer hos patienter, der fik polyterapi, forekom der kun alvorlige misdannelser hos 1,8% af dem, der blev eksponeret for levetiracetam og lamotrigin, sammenlignet med 6,9% hos dem, der blev eksponeret for levetiracetam og valproat, 9,4% hos dem, der blev eksponeret for levetiracetam og topiramat, og ingen hos 20 graviditeter, der blev eksponeret for levetiracetam og topiramat. Et af de børn, der udsættes for levetiracetam og lamotrigin, har flere cifrede abnormiteter. Det skal bemærkes, at mens data fra rotter og kaniner om føtal eksponering for levetiracetam viste øget risiko for skeletabnormaliteter, blev disse abnormiteter observeret med levetiracetam-doser pr.overfladeareal, der er 12 gange den maksimale anbefalede dosis hos mennesker (2). Af alle de tilfælde, der er rapporteret i forskellige registre (tabel) hos mennesker, blev kun tre tilfælde af skeletabnormaliteter relateret til føtal eksponering for levetiracetam i første trimester rapporteret af UCB-registret (7).
tabel.
større medfødte misdannelser forbundet med eksponering for Levetiracetam
hyppigheden af større medfødte misdannelser forbundet med eksponering for levetiracetam monoterapi rapporteret af levetiracetam et al. (0, 7%) er sammenlignelig med den i populationen uden epilepsi, og dosis af levetiracetam korrelerede ikke med risikoen. Demonstration af sikkerheden af levetiracetam under graviditet er af stor klinisk nytte. I øjeblikket forsøger mange epileptologer at skifte til lamotrigin under eller før planlagt graviditet på grund af dets kendte relative sikkerhed under graviditeten. Faktisk rapporterede det nordamerikanske register sammenlignelige tilfælde af større misdannelser mellem levetiracetam (11 ud af 450) og lamotrigin (31 ud af 1562) (p = 0, 56, lus2). Levetiracetam er imidlertid lettere at bruge på grund af kendte farmakokinetiske forskelle mellem de to lægemidler. For eksempel kan levetiracetam indlæses oralt (6), mens lamotrigin kræver komplekse titreringsplaner. Levetiracetam udskilles også 100% af nyrerne, hvilket kræver mindre hyppige dosisændringer under graviditeten end lamotrigin, hvis niveau fortsætter med at falde drastisk under graviditeten. Ud over dets virkning ved fokal epilepsi er levetiracetam desuden en fremragende AED til brug ved myokloniske epilepsier, hvor lamotrigin faktisk kan forværre myoklonus.
fremtidige undersøgelser skal vurdere den relative sikkerhed af forskellige AED-kombinationer. Også større medfødte misdannelser er muligvis ikke den eneste konsekvens af In utero eksponering for AED ‘ er, da Neuroudviklingsvirkningerne af antiepileptika (NEAD)-undersøgelsen viste langsigtede kognitive bivirkninger relateret til In utero eksponering for valproinsyre (1). Således vil sådanne længerevarende undersøgelser yderligere kaste lys over de langsigtede virkninger af In utero eksponering for AED ‘ er. Liverpool – og Manchester-Neuroudviklingsgruppen besvarede delvist dette spørgsmål, da de rapporterede en sikrere neuroudviklingsprofil for levetiracetam end valproat (9). Mads et al. Anerkend begrænsningen af manglende kontrol, men desværre indeholder de fleste registre ikke en kontrolgruppe. Det ville være ideelt for fremtidige undersøgelser at inkludere en kontrolgruppe og dokumentere serumniveauer af AED ‘ er samt indtagelse af andre lægemidler og misbrugsstoffer.
