Tryptophan er en essentiel aminosyre, der bruges til at opbygge protein og er en biosyntetisk forløber for adskillige neurologisk aktive forbindelser. Det er nok mest kendt som udgangspunktet for biosyntesen af serotonin og melatonin. Mens dannelsen af disse to forbindelser måske har fået mest opmærksomhed i fortiden, en mindre kendt vej til tryptophanmetabolisme, kynureninvejen, har for nylig set støt stigende forskningsaktivitet. Betydningen af kynureninvejen, der tegner sig for katabolismen på ~99% af indtaget tryptophan , der ikke blev brugt til proteinsyntese, blev oprindeligt tilskrevet dets rolle i biogenesen af nicotinamid adenindinukleotid (NAD), men tilsyneladende forbindelser med neurodegenerative sygdomme, tumorproliferation, betændelse og depression driver i øjeblikket undersøgelsen af kynureninvejen.
kynureninvejen blev først opdaget i 1853 gennem påvisning udskilte produkter fra dyr fodret med tryptophan. I det efterfølgende århundrede blev der udført meget arbejde for at etablere de involverede kemiske transformationer og mulige sygdomsrelationer i kynureninvejen. I 1960 ‘ erne blev komponentsymerne i kynureninvejen fuldt ud belyst gennem det besværlige arbejde med at udvinde hver komponent fra henholdsvis pattedyrvæv og bestemme deres tilsvarende aktiviteter .
da forbindelsen mellem kynureninvejen og større depressiv lidelse blev mere tydelig, blev serotoninhypotesen foreslået med angivelse af, at kynureninvejen ved aktivering ville omdirigere tilgængelig tryptophan væk fra serotoninproduktion mod yderligere katabolisme . Selvom sammenhængen mellem kynureninvejsaktivitet og betændelse er blevet bekræftet i mange tilfælde, serotoninhypotesen har ikke overlevet i sin oprindelige form. Det blev vist, at kynureninvejsaktivering af interferon-kar (IFN-kar) ikke signifikant sænkede tryptophankoncentrationen i cerebral spinalvæske, skønt det førte til betændelse ved at øge mængderne af kynureninvejsmetabolitter, nemlig kynurenin, kynureninsyre og kinolinsyre (KINOLINSYRE), koncentrationer i cerebrospinalvæske . Betændelse forårsaget af kynureninvejsaktivering er også blevet impliceret i behandlingsresistensen hos nogle patienter, der lider af depression såvel som hos patienter, der gennemgår kemoterapi .
takket være moderne molekylærbiologiske metoder samt opdagelsen af analoge kynureninveje i bakteriearter har de enkelte symptomer på kynureninvejen for nylig været i stand til at blive undersøgt på molekylært niveau. Det første og hastighedsbegrænsende trin i kynureninvejen er lavet af tryptophan 2,3-dioksygenase (TDO) eller indoleamin 2,3-dioksygenase (IDO). Disse hæmafhængige stoffer indsætter molekylært ilt på tværs af 2-3 bindingen af indoldelen af tryptophan og var tidligere kendt som tryptophan pyrrolase. TDO er en homotetramer med stiv substratselektivitet, som hovedsagelig findes i levervæv, mens IDO er en monomer med meget mere afslappet specificitet, der findes i de fleste væv. Især anerkendes IDO i stigende grad som en forbindelse mellem immunsystemet og kynureninvejen, da det aktiveres af cytokiner og ser ud til at have nogle antiinflammatoriske virkninger. Det er også impliceret i de tumorundertrykkende evner af interferon-kur . Fra et mekanisk synspunkt er disse unikke, da de er de eneste kendte dioksygenaser, der anvender en hemeprotetisk gruppe som en cofaktor. Desuden er IDO det eneste middel, bortset fra superkilte-dismutase, som kan udnytte superkilte som et substrat, hvilket implicerer det i iltningsspændingsrespons.
produktet af den TDO/IDO-katalyserede reaktion, N-formylkynurenin, hydrolyseres derefter til kynurenin. Afhængigt af vævstypen fortsætter kynurenin enten ned ad sin vej mod tricarbonsyrecyklussen eller transformeres til kynureninsyre i henholdsvis mikroglialceller eller astrocytter . Kynurenin og dets umiddelbare metabolitter synes ikke at have nogen direkte virkninger på neuroner; men de har forskellige pro – og antioksidante aktiviteter. Alternativt kan kynureninsyre kompetitivt antagoniserer glutamatreceptorer og ikke-kompetitivt hæmmer den nikotiniske acetylcholinreceptor, der ikke er fremstillet af nicotinsyre .
længere nede ad kynureninvejen anvendes en anden dioksygenase, 3-hydroksyantranilsyredioksygenase (HAO), til at åbne den resterende aromatiske ring, som engang tilhørte tryptophan. HAO er en type III, ikke-hæm, jernafhængig, ekstradioldioksygenase . Selvom det ikke er så unikt som TDO/IDO, har HAO stadig interessante funktioner. Især indeholder Hao ‘ er fra bakteriekilder ofte et ekstra, rubredoksinlignende metalbindingsdomæne, som ikke er nødvendigt for katalyse. Dette domæne findes ikke i HAOs fra dyrekilder, hvilket efterlader spørgsmålet om funktionen og betydningen af et sådant ekstra metalbindende domæne. HAO spalter ringen af 3-hydroksyantranilsyre, en kendt fri radikalgenerator, for at skabe en forbindelse, der ikke henfalder til nad-forløberen, kinolinsyre (KINOLINSYRE). Den fornyede interesse for kynureninvejen skyldes i vid udstrækning opdagelsen af, at kinin selektivt kan aktivere N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer . Selvom de basale niveauer af kinin ikke er sådan, at de signifikant kan ophidse NMDA-receptorer, kan aktivering af kynureninvejen føre til farlige KININNIVEAUER, som er forbundet med adskillige neurologiske sygdomme: angst, depression, epilepsi, human immunodeficiency virusassocierede neurokognitive lidelser og Huntingtons sygdom . Genereringen af kinin menes at være den største forbindelse mellem kynureninvejen og inflammatorisk respons .
det næste trin i kynureninvejen udviser ikke kun unik kemi, men det er også det vigtigste forgreningspunkt mellem en ikke-ensymatisk dannelse af den eksitotoksiske nad-forløber, KINOG yderligere metabolisme. Dette er den eneste kendte metalafhængige, iltuafhængige, decarboksylase. Røntgenkrystallstrukturen af dette ferment blev for nylig løst, og biokemisk arbejde har vist en potentiel mekanisme til regulering af aktiviteten af dette ferment. Det blev vist, at kun homo-dimer-formen af ACMSD er i stand til at katalysere dekarboksylering af substratet, åbner døren til muligheden for, at modulering af den kvaternære struktur af ACMSD kan være den dominerende reguleringsmekanisme for dette f .eks. Et andet interessant træk ved ACMSD er, at både dets substrat og dets produkt er ustabile og vil gennemgå elektrocykliseringer til henholdsvis kinin og picolinsyre. Selvom der er et væld af undersøgelser, der viser de skadelige virkninger af kinolinsyre, er litteraturen om picolinsyre meget mere sparsom, og der er endnu ikke opnået enighed om dens fysiologiske roller og virkninger . Det ser ud til at repræsentere en metabolisk blindgyde for kynureninvejen, da den udskilles.
i det mindste i In vitro-undersøgelserne er substratet af ACMSD en størrelsesorden mere stabil end dets produkt, hvilket bringer det naturlige spørgsmål om , hvordan satserne for disse to ikke-ensymatiske henfaldsreaktioner styres i cellen. For at besvare dette spørgsmål skal du have et detaljeret kendskab til Hao ‘s, ACMSD’ s og det næste Hao-aminomuconats, en-semialdehyddehydrogenase (AMSDH). Strukturen og mekanismen for ACMSD er relativt godt undersøgt , og strukturen af HAO er defineret . Imidlertid, lidt var kendt om denne tredje, som formentlig styrer opdelingen mellem yderligere metabolisme og picolinsyre dannelse, indtil meget for nylig, når krystalstrukturen blev løst, og katalytisk mekanisme foreslået . AMSDH er medlem af aldehyddehydrogenase superfamilien og det første energihøstningstrin i kynureninvejen, iltning af dets semialdehydsubstrat, mens nad reduceres.
for at opsummere producerer den primære metaboliske vej for tryptophankatabolisme hos pattedyr neuroaktive forbindelser, hvoraf den ene, kinolinsyre, både er den biosyntetiske forløber for nad-produktion og en agonist af NMDA-receptorer. Forhøjelse af kinolinsyrekoncentrationer i cerebrospinalvæsker er set i flere neurodegenerative sygdomme, og injektion af eksogen kinolinsyre kan forårsage neurodegeneration hos mus. Kynureninvejen kan stimuleres i hjernen ved behandling med IFN-RUR. Disse fund peger på produktionen af kinolinsyre ved kynureninvejen som en medvirkende faktor til neurodegenerative sygdomme, der er forbundet med betændelse.
afslutningsvis er kynureninvejen den vigtigste vej for tryptophankatabolisme i pattedyrceller, og mange af mellemprodukterne og produkterne fra denne vej er impliceret i adskillige neurologiske sygdomme. Som sådan er kynureninvejen et modent mål for lægemiddelopdagelse, især da der er så lidt kendt om dens regulering. Kynureninvejen har også en vis forbindelse til tumorvækst og proliferation gennem en af dens initierende symptomer, IDO, og der er IDO-hæmmere i øjeblikket i fase II kliniske forsøg . I de senere år har kynurenin-vejen fået øget opmærksomhed fra klinikere, biologer og biokemikere, da dens medicinske relevans blev mere tydelig. Selv med den fornyede indsats er der stadig en mangel på forståelse for, hvordan produktionen af den mest skadelige metabolit, kvin, kontrolleres, og der skal arbejdes for at målrette sin produktion terapeutisk. Der er et aktuelt behov for undersøgelser af de mekanismer, hvormed kynureninvejen reguleres, især de involverede i KINNDANNELSE.
