Strålebehandling efter en positiv sentinel lymfeknudebiopsi: en strålingsonkologs dilemma

CASE resume

SD, en 40-årig afroamerikansk kvinde, præsenteret med en palpabelmasse i venstre bryst. Hendes oparbejdning førte til diagnosen aninfiltrerende duktalt karcinom. Patienten gennemgik en delvismastektomi og sentinel lymfeknudebiopsi med patologi, der demonstrerede A2, 8 cm højkarcinom, der var ER (-), PR ( -), HER2 ( -); 1 af de 2prøvede sentinel lymfeknuder viste metastatisk sygdom.Derefter fik hun 4 cyklusser af dosistæt Adriamycin og Cytoksan,efterfulgt af ugentlig paclitaksel. Efter kemoterapi modtog hunradioterapi ved en ekstern institution til det intakte bryst til en totaldosis på 5040 cGy, efterfulgt af et boost på 1400 cGy til tumorlejet for atotal dosis på 6440 cGy.

desværre palperede hun en masse under hendes kraveben, som varbiopsieret og bekræftet tilbagevendende sygdom 3 år efter terapiafslutning. Hun blev behandlet med induktionskemoterapi og fik et godt svar. Hun præsenterede derefter for vores kræftcenter til overvejelse foryderligere lokal terapi. Patienten gennemgik en afslutning aksillær lymfnodedissektion, som viste flere resterende lymfeknuderinvolveret med kræft. Hun blev efterfølgende tilbudt strålebehandling tilaksilla og supraklavikulær fossa, som omfattede et overlapningsområde fra hendes tidligere strålingsfelter. For at minimere risikoen for sene effekter frastråling blev der anvendt en hyperfraktioneret tidsplan (1 Gy Bud til 50 Gy med 6 timer mellem behandlingerne). Patienten er i øjeblikket fri forsygdom et år efter strålebehandling. Denne sag illustrerer et vigtigt punkt vedrørende vedtagelsen af resultaterne af den amerikanske College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) S0011 forsøg hos alle patientermed involverede sentinel lymfeknuder.

billeddannelsesresultater

en PET/CT-scanning udført på gentagelsesstedet viste enstor håndgribelig høj aksillær lymfeknude med en maksimal standardiseretoptagelsesværdi (SUV) på 8,9 (Figur 1).

diagnose

tilbagevendende invasivt duktalt karcinom i den høje aksilla

diskussion

resultaterne af ACOSOG 0011 er blevet bredt accepteret i det kirurgiskesamfund som den nye standard for pleje til patienter, der har gennemgåetbrystbevarende kirurgi i fravær af en klinisk involveret aksillahvor det er almindelig praksis ikke at gennemgå en afsluttet dissektion.Denne sag illustrerer, at disse knudefejl opstår, og det er afgørende for den praktiserende læge at indse, hvordan disse fejl er en betydeligudfordring til at helbrede og behandle patienter sikkert. Ved håndtering af dissemarginale fejl er risikoen for gentagelse lokalt og fjernt meget høj. Nodalfejl efter endelig behandling for patientermed hoved og hals1 og gynækologiske kræft2 er sjældent hærdelige, mest fordi stråling typisk ikke tilbydes. I brystcancer var nodalfejl reddelige i præ-kemoterapien, men vil sandsynligvis være lavere, når fjerne metastaser reduceres medkemoterapi.3 Når man tilbyder strålebehandling efter amarginal svigt, skal lægerne afveje risici og fordele vedterapi for det specifikke behandlede sted, især i betragtning af at irrationalvæv vil have en lavere tolerance. I dette specifikke tilfælde blev hud ogsubkutan vævstoksicitet, fibrose i lymfatisk knudebassin og udstråling af et lille volumen af brachialpleksen alle overvejetrisikofaktorer. Da risikoen for gentagelse blev anset for at være betydelig,og minimering af overlapning ved hjælp af billedvejledning og intensitetsmoduleretradioterapi (IMRT) ikke ville forhindre overlapning, blev hyperfraktioneretradioterapi anbefalet for at minimere sene bivirkninger.4,5

det er vigtigt at tage et skridt tilbage og gennemgå litteraturen vedrørende udeladelseaf en lymfeknude dissektion. ACOSOG 0011 var et prospektiverandomiseret kooperativ gruppeforsøg designet til at teste fordelene ved en komplet aksillær dissektion for patienter behandlet med brystbevarende kirurgi, der planlagde at modtage adjuvans helbrystbestråling.6,7 resultaterne viste lignende sygdomsfrie resultater og samlet overlevelse med væsentligt færre bivirkninger, når aksillærdissektionen blev udeladt, hvilket har fået lægerne til hurtigt at vedtage denne tilgang. Disse resultater har ansporet en betydelig interesse forekstrapolering til patienter uden for omfanget af dette forsøg, hvilket fører til achange i standarden for kirurgisk praksis. Dette har efterladt strålingonkologer spekulerer på, hvor meget af armhulen og andre regionale lymfnodeområder der skal målrettes, især i lyset af nye data om fordelene ved behandling af alle regionale lymfeknuder.8-10

i post-mastektomi-indstillingen er fordelen ved behandling af regionalnoder utvetydig. De britiske Columbia og danske forsøg viste, at en 75% reduktion i lokale regionale gentagelser blev omdannet til en overlevelsesfordel, da den første generation af modernekemoterapi blev brugt.11-13 det skal understreges, at dissetrials indebar bestråling af brystvæggen,hele armhulen, supraklavikulær fossa og den indre brystlymfeknudekæde. Disseundersøgelser understøtter fordelen ved at tilføje strålebehandling ipost-mastektomi patienter med eventuelle positive lymfeknuder. Ikke desto mindre mener mange klinikere, at 1) strålebehandling for patienter med 1 til 3positive lymfeknuder er ikke nødvendig, og 2) målet behøver ikkeinkludere aksilla eller indre bryst lymfeknuder.14 Hvorfor fortsætter denne kontrovers?

for at opnå en fordel ved strålebehandling skal risikoen for gentagelse være> 15%. Den største erfaring i den amerikanske litteratur rapporterede resultaterne fra 4 prospektive forsøg, der udeladte strålebehandling, hvor den loco-regionale gentagelsesrate var 12,9% efter 10 år.15 Inkontention med disse data viste genanalysen af British Columbia ogdanske forsøg en lignende absolut overlevelsesfordel (9%) af regional nodal bestråling hos begge patienter, der har 1 til 3 positivnoder, og dem med 4 eller flere positive noder.16 denne sidstnævnte data understøttes af den nylige tidlige brystkræft Trialists ‘ collaborative group meta-analyse, som viser en signifikant reduktion i brystkræftdødelighed efter 20 år (p = 0,01).17det bemærkes, at størstedelen af dataene omfatter patienter, der havde bestråling af armhulen eller de indre brystlymfeknuder. Disse forsøg er bestemt baseret på ældre data og patientpopulationer med potentielt mereavanceret sygdom sammenlignet med Ap0011, men der er logiske grunde til at tro, at de tilbyder meningsfuld information til behandling af dagens brystkræftpatient.

det første problem at fremhæve er patientpopulationen inkluderet iDisse nylige forsøg. De tilmeldte på 0011 havde primært gode prognostiske faktorer: 67% var ældre end 50 år, 70% havde T1-tumorer, 80% var er+ eller PR+, 71% havde grad 1 eller 2 tumorer, 62% havde ingen lymfovaskulær ruminvasion, 71% havde kun 1 positiv knude, 44% havde mikrometastaser,og den gennemsnitlige tumorstørrelse var 1,6 cm. Disse detaljer er vigtige forOvervej, når man ekstrapolerer resultaterne af undersøgelsen til patienter meddårlige prognostiske faktorer. I det ovenfor beskrevne tilfælde var patientenung med en stor højkvalitets tumor, der ikke viste nogen overekspressionaf ER, PR eller HER2/ neu (ikke rapporteret i 0011). Alle disse funktioner øger risikoen for lokal og regional gentagelse, og derfor skal faktor i beslutningsprocessen.18

grundlæggende stillede N0011-undersøgelsen et spørgsmål vedrørende operationens forlængelse; det behandlede ikke direkte strålingterapiens rolle. Lad os flytte vores opmærksomhed til de 2 store kooperative gruppeundersøgelser, der for nylig har vist lignende paradigmeskiftresultater, specielt til strålebehandling feltdesign til en lignendepatientpopulation.

den første undersøgelse er NCIC Clinical Trials Group MA.20, som blev indledt til at teste fordelen ved tilsætning af bestråling tilaksilla, supraklavikulær fossa og de indre brystlymfeknuder, tilbrystbevarende kirurgi og aksillær dissektion efterfulgt af standardhele-bryst strålebehandling.10 Denne undersøgelse omfattede mere end to gange så mange patienter som 0011 og en meget lignende patientpopulation med hensyn til nodal involvering (Se tabel 1). Hvad der er anderledes er, at MA.20-undersøgelsen omfattede lidt flere patienter med fattigeprognostiske træk, såsom: histologi af høj kvalitet (42% mod 28%), ER-(25,5% mod 17,3%) og tumorer > 2 cm (47.5% vs. 30, 7%). Som et resultat, mere af MA.20 patienter fik kemoterapi (91% vs. 69, 4%). Resultaterne af dette forsøg viste en marginal forbedring i lokalregional kontrol som følge af tilføjelsen af omfattende nodalstråling (94,8% mod 96,8%). Endnu vigtigere var der en væsentlig forbedring i sygdomsfri overlevelse (87% mod 92,4%), hvilket oversatte til en 2% stigning i den samlede overlevelse. Der var en stigning i sygelighed relateret til de større strålingsvolumener: grad 2 og højere pneumonitisstigede fra 0,2% til 1,3% (p = 0,01), og lymfødem steg fra4,1% til 7.3% (p = 0, 004).

uoverensstemmelsen mellem lokoregional kontrol og sygdomsfri overlevelse kan tilskrives manglende evne til at detektere en nodal recurrenceved fysisk undersøgelse, især i den dissekerede aksilla og internbrystkæde. Den præsenterede sag illustrerer dette punkt, da dettestor lymfeknude blev savnet ved klinisk eksamen.

en anden forklaring på manglen på en overvældende fordel ilokoregional kontrol kan skyldes den måde, hvorpå patienterne blev kategoriseret. Samlet set synes denne sygdom at være en harbinger af fjernemetastaser, og når en regional gentagelse er noteret, kan fjernsygdom allerede være til stede. Sådanne patienter er muligvis ikke blevet udpeget som havende en lokalregional gentagelse, da det er almindeligt praksisi mange forsøg kun at registrere det første gentagelsessted og dermed kategorisere sådanne patienter i den fjerne svigtgruppe.

den anden undersøgelse, der undersøger rollen som omfattende nodalirradiation, er EORTC 22922/10925-forsøget. Denne undersøgelse blev designet til at afgøre, om der er en samlet overlevelsesfordel ved at tilføje strålingsterapi til det indre bryst og mediale supraklavicularlymph noder til standard brystvæg eller bestråling af hele brystet. Patienter, der var berettigede til forsøget, skulle have en af følgendegunstige prognostiske faktorer: positive aksillære lymfeknuder ellercentral/medial tumorplacering i fravær af aksillær lymfeknudeinvolvering. I modsætning til N0011 omfattede dette forsøg patienter, somundergik en mastektomi såvel som en stor kohorte af patienter, der var lavere risiko, inklusive 44% af patienterne, der var knudenegative (se Tabel1). Denne undersøgelse påløb 4004 patienter fra 1996 til 2004. Med en medianopfølgning på 10,9 år blev tilsætningen af nodal bestråling fundet at reducere den regionale gentagelsesrate fra 4,2% til 2,7%. Svarende til theMA.20 undersøgelse var der en mere imponerende forbedring i fjernmetastasefri overlevelse med et fareforhold på 0,86 (p = 0.029), som oversattetil en stigning i den samlede overlevelse efter 10 år fra 80,7% til 82,3%(fareforhold 0,87 med p = 0,0496). EORTC-dataene indebærer, at lavererisikopatienter også kan have væsentlig fordel, da en delmængdeanalysestratificeret ved knudepunkt antyder, at de med node-negativ sygdom kan gavne mest: fareforhold for N0 er 0,79, i modsætning til 0,89 forpN1, 0,85 for pN2 og 1,00 for pN3.

når vi går videre med resultaterne af disse forsøg, bliver spørgsmålet nubliver: “Hvad er det optimale målvolumen for strålingsonkologernår man behandler patienter, der har node positiv sygdom?”Alle 3 randomiseredepost-mastektomi RT forsøg viste en fordel,når hele armhulen, supraklavikulær fossa og den indre brystkæde blev inkluderet;der er dog kontroverser over, hvilke målvolumener der skal dækkes. De fleste eksperter mener, at den største fordel er at dækkebryst væg og supraklavikulær fossa og derfor med vilje udelukke armhulen og den indre brystlymfekæde på grund af potentialetøget sygelighed. For eksempel American College of Radiologipassende kriterier for post-mastektomi strålebehandling anbefalerradioterapi til brystvæggen, og gør ikke nogen specifikkeanbefalinger vedrørende de regionale lymfeknuder.14 i theNCCN retningslinjer (NCCN retningslinjer for invasiv brystkræft version 3),den målrettede nodalregion inkluderer de paraklavikulære knuder ogaksilla, mens den kun inkluderer den indre brystkæde, hvis den erklinisk involveret eller biopsi-bevist. Baseret på de fremlagte data synes de regionale lymfeknuder at have en betydelig indvirkning på resultaterne. TheMA.20 undersøgelse mandat bestråling af brystvæggen i begge behandlingsarme, og der var en klar fordel ved brystkræftdødelighed med tilføjelse af regionale knudeområder i RT-feltet. I 0011 blev armhulen behandlet i begge arme,og der var ingen skade i brystkræftdødelighed, uanset hvilke felter der blev behandlet, 19 antyderde indre brystlymfeknuder og mediale supraklavikulære lymfeknuderhar stor indflydelse på forbedring af brystkræftdødeligheden.

konklusion

Strålingsonkologer og kirurger skal være forsigtige, nåranvende resultaterne af N0011-forsøget til patienter med en positivsentinel lymfeknudebiopsi og dårlige prognostiske faktorer. Det kan desuden være, at det ikke er hensigtsmæssigt at oversætte den behandling, der blev anvendt i 0011 til patienter i et tidligt stadium. Overlevelsesfordelen i indstillingen af minimal tilføjetmorbiditet demonstreret i MA.20 og EORTC antyder, at vi kan være underbehandling af visse patienter. Patient SD var teknisk set en kandidat til 0011-forsøget,men på grund af hendes alder og triple-negative status kan det have været bedre at behandle hende mere aggressivt som prthe MA.20 protokol. Det er ekstremt vigtigt at overveje patient-og tumorkarakteristika ved anvendelse af adjuvansstrålingsbehandlingtilgange anvendt i N0011-forsøget til en bred patientpopulation uden at overveje den potentielle overlevelsesfordel ved Regional nodebestråling(RNI).

på vores institution er behandlingsvolumener baseret på risikoen foryderligere lymfeknudeinddragelse, individuelle patientkarakteristika, dosis til omgivende strukturer og patienternes forventede levetid. Priorto resultaterne af MA.20 og EORTC 22922/10925 brugte vi MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)20 og MD Anderson Hospital (MDAH)21 risknomograms. Hvis en patient havde en > 15% risiko for at finde yderligereikke-sentinel lymfeknuder, blev niveau 1 og 2 behandlet. Hvis en patienthavde en > 15% chance for at finde 4 eller flere lymfeknuder, så niveau 3og det supraklavikulære felt blev behandlet.22 i øjeblikket ordinerer vi omfattende nodal bestråling til alle makroskopisk nodepositive patienter og overvejer det stærkt for yngre patienter medhøj kvalitet er/PR negativ og HER2/neu positive tumorer eller dem med alesion i en medial/central placering. Udeladelse af stråling tilindre brystlymfeknuder eller overvejelse af protonterapi udforskes, når hjertet V30 > 5%, V10 > 30%, hvis IMRT anvendes, ellernår den gennemsnitlige hjertedosis er > 10 Gy. Hvis en kvinde har en hjerte risikofaktor som historie med iskæmisk hjertesygdom, diabetes, rygning ellerhøj BMI, en lavere gennemsnitlig hjertedosis (< 10 Gy) forfølges. Kvinder medflere hjerte risikofaktorer kræver en endnu lavere gennemsnitlig hjertedosis ogvurderes fra sag til sag for intern brystlymfeknudeomission eller overvejelse for protonbehandling. Denne tilgang giverfremragende lokalregional kontrol med acceptabel sygelighed og vil hjælpe med at forhindre gentagelser set i tilfælde af patient SD.

1. Mabanta SR, Mendenhall masseødelæggelsesvåben, Stringer SP, Cassisi NJ. Bjærgningsbehandling for gentagelse af halsen efter bestråling alene for pladecellecarcinom i hoved og hals med klinisk positive nakkeknuder. Hoved & Hals. 1999;21:591-594.
2. Cl, van Putten, Koper PC, et al. Kirurgi og postoperativ strålebehandling versus kirurgi alene for patienter med stadium-1 endometriecarcinom: multicenter randomiseret forsøg. Portec studiegruppe. Postoperativ strålebehandling i endometriecarcinom. Lancet. 2000;355:1404-1411.
3. mærker LB, Prosnitt LR. Reduktion af lokal terapi hos patienter, der reagerer på præoperativ systemisk terapi: Er vi outsmarting os selv? J Clin Oncol. 2014;32:491-493.
4. Eric J, Hall AJR. Radiobiologi til radiologen. Philadelphia, PA: Lippincott Vilhelm & Vilkins; 2011.
5. Bhandare N, Monroe AT, Morris CG. Påvirker ændret fraktionering risikoen for strålingsinduceret optisk neuropati? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62:1070-1077.
6. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Aksillær dissektion vs ingen aksillær dissektion hos kvinder med invasiv brystkræft og sentinel node metastase: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2011;305:569-575.
7. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, et al. Lokalregional gentagelse efter sentinel lymfeknude dissektion med eller uden aksillær dissektion hos patienter med sentinel lymfeknude metastaser: American College of Surgeons Oncology Group 0011 randomiseret forsøg. Ann Surg. 2010; 252: 426-432; diskussion 432-423.
8. Haffty BG, Hunt KK, Harris JR, et al. Positive sentinel noder uden aksillær dissektion: implikationer for strålingsonkologen. J Clin Oncol. 2011;29:4479-4481.
9. Poortmans P, Kirkove C, Budach V, et al. Bestråling af de indre bryst-og mediale supraklavikulære lymfeknuder i fase I til iii brystkræft: 10 års resultater af EORTC-strålingsonkologi og brystkræftgrupper fase iii-forsøg 22922/10925. EJC. 2013; 47 (Suppl 2).
10. Olivotto i, Ackerman i, et al. Ncic-CTG ma.20. Et intergruppeforsøg med regional nodal bestråling i tidlig brystkræft. J Clin Oncol. 2011;29.
11. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperativ strålebehandling hos præmenopausale kvinder med høj risiko med brystkræft, der får adjuverende kemoterapi. Dansk brystkræft kooperativ gruppe 82b forsøg. N Engl J Med. 1997;337:949-955.
12. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al. Postoperativ strålebehandling hos højrisiko postmenopausale brystkræftpatienter, der fik adjuvans: Dansk breast cancer cooperative group dbcg 82C randomiseret forsøg. Lancet. 1999;353:1641-1648.
13. Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Lokoregional strålebehandling hos patienter med højrisiko brystkræft, der får adjuverende kemoterapi: 20-årige resultater af British columbia randomiseret forsøg. J Natl Kræft Inst. 2005;97:116-126.
14. Taylor ME, Haffty BG, Rabinovitch R, et al. ACR hensigtsmæssighed kriterier på postmastectomy strålebehandling ekspertpanel på stråling onkologi-bryst. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73:997-1002.
15. Recht a, Gray R, Davidson NE, et al. Lokalregional svigt 10 år efter mastektomi og adjuverende kemoterapi med eller uden tamoksifen uden bestråling: erfaring fra eastern cooperative oncology group. J Clin Oncol. 1999;17:1689-1700.
16. Buchholt TA. Strålingsbrug og langvarig overlevelse hos brystkræftpatienter med T1, T2 primære tumorer og en til tre positive aksillære lymfeknuder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:1022-1027.
17. EBCTCG: McGale, P, Taylor, C, Correa, C, et al. Effekt af strålebehandling efter mastektomi og aksillær kirurgi på 10-årig gentagelse og 20-årig brystkræftdødelighed: metaanalyse af individuelle patientdata for 8135 kvinder i 22 randomiserede forsøg. Lancet. 2014;383:2127-2135.
18. Miles RC, Gullerud RE, Lohse CM, et al. Lokal gentagelse efter brystbevarende operation: multivariabel analyse af risikofaktorer og virkningen af ung alder. Ann Surg Oncol. 2012;19: 1153-1159.
19. Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al. Strålingsfeltdesign i forsøget acosog 0011 (alliance). J Clin Oncol. 2014;10:32(32):3600-3606.
20. Van kj, Manasse, DM, Bevilacka, JL, et al. Et nomogram til forudsigelse af sandsynligheden for yderligere nodalmetastaser hos brystkræftpatienter med en positiv sentinelnodebiopsi. Ann Surg Oncol. 2003;10:1140-1151.
21. MITTENDORF, EA, Hunt, KK, Boughey, JC, et al. Inkorporering af sentinel lymfeknude metastasestørrelse i et nomogram, der forudsiger nonsentinel lymfeknudeinddragelse hos brystkræftpatienter med en positiv sentinel lymfeknude. Ann Surg. 2012; 255: 109-115.
22. kats, A, Smith, BL, Golshan, M, et al. Nomogram til forudsigelse af at have fire eller flere involverede knuder til sentinel lymfeknude-positiv brystkræft. J Clin Oncol. 2008;26: 2093-2098.

Tilbage Til Toppen