Fucosylering er en af de mest udbredte modifikationer på n – og O-glycaner af glycoproteiner, og det spiller en vigtig rolle i forskellige cellulære processer og sygdomme. Små molekylehæmmere af fucosylering har vist løfte som terapeutiske midler til seglcellesygdom, arthritis og kræft. Vi beskriver her design og syntese af et panel af fluorerede l-fucoseanaloger, der bærer fluoratomer ved C2-og/eller C6-positionerne af l-fucose som metaboliske fucosyleringsinhibitorer. Foreløbig undersøgelse af deres virkninger på celleproliferation afslørede, at 6,6-difluoro-l-fucose (3) og 6,6,6-trifluoro-l-fucose (6) viste signifikant hæmmende aktivitet mod proliferation af humane tyktarmscancerceller og humane navlevene endotelceller. I modsætning hertil havde den tidligere rapporterede 2-deoksi-2-fluor-l-fucose (1) ingen tilsyneladende virkning på proliferationerne af alle de testede cellelinjer. For at forstå mekanismen for celleproliferationsinhibering af de fluorerede l-fucoseanaloger udførte vi kemoensymatisk syntese af de tilsvarende BNP-fluorerede l-fucoseanaloger og testede deres hæmmende aktiviteter mod pattedyrets larr1,6-fucosyltransferase (FUT8). Interessant nok viste de tilsvarende BNP-derivater af 6,6-difluoro-l-fucose (3) og 6,6,6-trifluoro-l-fucose (6), som er de stærkere proliferationsinhibitorer, meget svagere hæmmende aktivitet mod FUT8 end den for 2-deoksi-2-fluor-l-fucose (1). Disse resultater tyder på, at FUT8 ikke er hovedmålet for de 6-fluorerede fucoseanaloger (3 og 6). I stedet er andre faktorer, såsom de vigtigste faktorer involveret i de novo BNP-fucose biosyntetiske vej og/eller andre fucosyltransferaser involveret i biosyntesen af tumorassocierede glyco-epitoper, sandsynligvis målene for de fluorerede l-fucose-analoger for at opnå celleproliferationsinhibering. Så vidt vi ved, er dette den første sammenlignende undersøgelse af forskellige fluorerede l-fucoseanaloger til undertrykkelse af proliferationen af human cancer og primære endotelceller, der kræves til angiogenese.
