Knudson-hypotesen, også kendt som to-hit-hypotesen, er hypotesen om, at de fleste tumorundertrykkende gener kræver, at begge alleler inaktiveres, enten gennem mutationer eller gennem epigenetisk lyddæmpning, for at forårsage en fænotypisk ændring. Det blev først formuleret af Alfred G. Knudson i 1971 og førte indirekte til identifikation af kræftrelaterede gener. Knudson vandt 1998 Albert Lasker klinisk medicinsk forskning pris for dette arbejde.
Knudson udførte en statistisk analyse af tilfælde af retinoblastom, en tumor i nethinden, der forekommer både som en arvelig sygdom og sporadisk. Han bemærkede, at arvelig retinoblastom forekommer i en yngre alder end den sporadiske sygdom. Derudover udviklede børnene med arvet retinoblastom ofte tumoren i begge øjne, hvilket tyder på en underliggende disposition.
Knudson foreslog, at to “hits” til DNA var nødvendige for at forårsage kræften. Hos børn med arvet retinoblastom blev den første mutation i det, der senere blev identificeret som RB1-genet, arvet, den anden erhvervet. I ikke-arvet retinoblastom måtte i stedet to mutationer eller “hits” finde sted, før en tumor kunne udvikle sig, hvilket forklarede den senere begyndelse.
det blev senere fundet, at carcinogenese (udviklingen af kræft) afhang både af mutationen af proto-onkogener (gener, der stimulerer celleproliferation) og af inaktivering af tumorundertrykkende gener, som er gener, der holder proliferation i skak. Knudsons hypotese henviser imidlertid specifikt til heterosygositeten af tumorundertrykkende gener. En inaktivering af begge alleler er påkrævet, da et enkelt funktionelt tumorundertrykkende gen normalt er tilstrækkeligt. Nogle tumorundertrykkende gener har vist sig at være” dosisafhængige”, således at hæmning af en kopi af genet (enten via genetisk eller epigenetisk modifikation) kan tilskynde til en ondartet fænotype, der kaldes haploinsufficiens.
