undersøgelse af iskæmiske og demyeliniserende læsioner ved cerebral vasoreaktivitet baseret på transkraniel Doppler-sonografi: en sammenlignende undersøgelse

introduktion

slagtilfælde er blandt de førende årsager til sygelighed, dødelighed og handicap blandt både udviklede lande og udviklingslande, der tegner sig for cirka 15 millioner nye tilfælde og fem millioner dødsfald årligt.1,2 cirka 85% af alle slagtilfælde er iskæmiske, og 10% -15% rapporteres at være hæmoragiske.3 lacunarinfarkt er resultatet af iskæmi i små gennemtrængende arterier kaldet lacunes, og det har unikke kliniske og patologiske træk. Det er blevet påvist, at cerebral autoregulering er nedsat efter iskæmi og slagtilfælde på grund af den iskæmiske skade på cerebrale arterioler og kapillærer.4 andre kroniske tilstande, der påvirker blodkar, såsom hypertension, kan også resultere i nedsat cerebral autoregulering.5 med andre ord resulterer iskæmi i endotelcelle-og receptordysfunktion såvel som glat muskelaktivering, hvilket fører til nedsat cerebral autoregulering.6

multipel sklerose (MS) er en kronisk, inflammatorisk, demyeliniserende og degenerativ sygdom i centralnervesystemet med en estimeret prævalens på 2,93 pr.100.000 indbyggere, der har en subtil og ubestemt patologisk mekanisme. En akut MS-læsion er kendetegnet ved hyperintense læsioner i T2-vægtet og diffusionsvægtet (DV) hjerne MR og hypointense læsioner på tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) billeddannelse, der ligner fund i akut lacunar iskæmi. Det er således vigtigt at differentiere disse læsioner fra iskæmiske ændringer.7 foreslåede mekanismer for MS inkluderer inflammatoriske ændringer, demyelinering, aksonal degeneration og oligodendrocyttab.8 nylige undersøgelser har imidlertid afsløret et tæt forhold mellem cerebral vaskulatur, blodgennemstrømning og MS. 9, 10 histopatologiske undersøgelser af MS-patienter har afsløret adskillige mikrovaskulære ændringer i cerebralt væv inklusive fortykkelse eller hyalinisering af venevægge og små vener og kapillær trombose,der antyder et iskæmisk grundlag for sygdommen.11 Som nævnt ovenfor deler lacunarinfarkt og MS-plaketter lignende egenskaber ved T2-vægtet MR-og ADC-billeddannelse i hjernen. Dette intensiverer differentieringen mellem disse to betingelser og yderligere ledelse, fordi ledelsen af disse to betingelser er helt anderledes. Imidlertid foreslås det, at cerebrovaskulær reaktivitet er normal i forskellige sygdomsaktivitetsniveauer af MS. 10 således kan evaluering af cerebral vasoreaktivitet være et passende værktøj til differentiering af iskæmiske læsioner fra demyeliniserende.

Cerebral vasoreaktivitet kunne evalueres ved hjælp af forskellige metoder,herunder transkraniel Doppler (TCD) sonografi,12 dynamisk følsomhed kontrast perfusion MR-billeddannelse,13 hypercapnia MR-undersøgelse, 9 og måling af cirkulerende endothelin-1 og asymmetrisk dimethylarginin.14 strømningshastigheder i de store cerebrale arterier og hastighedsændringer efter vasodilatorisk stimulus, såsom acetasolamid, CO2 eller apnø, kunne evalueres ved hjælp af TCD-sonografi.15 øgede CO2-niveauer induceret af åndedrætshold resulterer i en autoregulatorisk vasodilatation og en stigning i cerebral blodgennemstrømning (CBF) til barken.16,17 denne stigning i CBF kan give værdifulde og værdifulde oplysninger om vaskulær integritet og korrekt funktion.12 Da data om de differentierende egenskaber ved evaluering af cerebral vasoreaktivitet ved hjælp af TCD-sonografi er knappe, foretog vi denne undersøgelse for at undersøge ændringer i cerebrovaskulær vasomotorisk reaktivitet induceret ved åndedrætshold ved hjælp af TCD-sonografi hos patienter med MS og lacunarinfarkt.

materialer og metoder

patienter

denne case–control-undersøgelse blev udført i løbet af en 12-måneders periode fra marts 2011 til marts 2012 i afdelingen for neurologi, Nematee Hospital og Motahari Clinic, begge tertiære sundhedscentre tilknyttet Shiras University of Medical Sciences. I denne undersøgelse omfattede vi fire grupper af deltagere. Den første studiegruppe omfattede 28 patienter indlagt på Neurologiafdelingen på Nematee Hospital med en diagnose af lacunarinfarkt. Lacunarinfarkt blev diagnosticeret i henhold til hyperintense læsioner på T2-vægtet hjerne Mr. Derudover havde alle patienter DVI-sekvenser, og vi inkluderede både akutte og gamle lakunarinfarkter. Alle forsøgspersoner led af motorisk og / eller sensorisk underskud og ataksiske tegn uden tegn på kortikal involvering. Alle de iskæmiske læsioner hos disse patienter blev fundet i den dybe hjerne inden for en enkelt perforerende arterie med en maksimal diameter på 15 mm ved billeddannelse. En gruppe på 28 raske frivillige matchet efter køn og alder blev inkluderet som kontrolgruppen af forsøgspersoner med lacunarinfarkt. Desuden inkluderede vi 28 patienter med klinisk diagnosticeret recidiverende–remitterende (RR) MS i henhold til McDonald-kriterierne, der blev henvist på grund af et akut tilbagefald.15 halvkugleformet involvering blev bekræftet hos alle patienterne ved at detektere hyperintense læsioner på T2-vægtet hjerne Mr. Vi inkluderede også 28 alder – og køn-matchede sunde frivillige som kontroller for MS-gruppen. Sunde frivillige blev udvalgt blandt dem, der blev henvist til neurologiafdelingerne i vores Centre som patienters slægtninge eller på Motahari-klinikken til rutinemæssige opfølgninger.

eksklusionskriterier for to kontrolgrupper og patienter med MS inkluderede enhver historie med forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller cerebrovaskulær ulykke (CVA), svær carotisarteriestenose (>70%), hjerteproblem (atrieflimren, nyligt myokardieinfarkt , endokarditis, dilateret kardiomyopati), KOL, hypertension (systolisk blodtryk >140 mmHg, diastolisk blodtryk >90 mmHg), diabetes mellitus (DM; fastende blodsukker > 126 mg/dL), hypercholesterolæmi (total kolesterol >200 mg/dL), fedme, rygning (>1 pakningsår), kongestiv hjertesvigt (større end Ny York Heart Association grad i), hæmatologisk sygdom og kræft. Desuden udelukkede vi de deltagere, der blev behandlet med hormonelle stoffer, nitrater, kur-blokerende midler, calciumkanalblokkere, antikoagulantia og vasodilatoriske lægemidler. Eksklusionskriterier for dem, der blev diagnosticeret med lacunarinfarkt, var svær carotidarteriestenose (>70%), hjerteproblem (atrieflimren, nylig MI, endokarditis, dilateret kardiomyopati), KOL, der blev behandlet med hormonelle stoffer, nitrater, kur-blokerende midler, calciumkanalblokkere, antikoagulantia og vasodilatoriske lægemidler i op til 1 uge før undersøgelsen. Case-og kontrolgrupper blev matchet for køn og alder, fordi disse to variabler har vist sig at påvirke cerebrovaskulær vasomotorisk reaktivitet såvel som åndedrætsindekset (BHI).18 patienter med MS, der havde akutte lakunarinfarkter diagnosticeret med DVI, blev ekskluderet.

undersøgelsesprotokollen blev godkendt af det institutionelle gennemgangsudvalg for Det Medicinske Universitet, og godkendelsen af det etiske udvalg blev opnået, inden undersøgelsen begyndte. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke inden optagelse i undersøgelsen.

Studieprotokol

alle emner gennemgik en omhyggelig kardiologisk og neurologisk undersøgelse af neurologen bosiddende og en kardiolog. Elektrokardiografi (EKG) blev udført for at udelukke de kardiovaskulære sygdomme. Laboratorieevaluering omfattede FBS, total kolesterol og komplet blodtælling for at påvise dem med DM, hypercholesterolæmi og anæmi. Alle forsøgspersoner gennemgik Doppler-sonografi af bilaterale carotisarterier for at udelukke alvorlig carotisarteriestenose på samme tid som TCD-sonografiundersøgelsen.

TCD-sonografi blev udført hos alle patienter ved hjælp af en TCD-MULTIDOP-maskine (scimed Ltd/TC22) med en 2-MHS, håndholdt, pulserende bølge Doppler-sonde. Alle TCD ‘ er blev foretaget af en erfaren neurologi bosiddende under tilsyn af den neurologi, der deltog. TCD-sonografi blev udført via et tidsmæssigt vindue i et stille rum efter mindst 5 minutters hvile i liggende stilling. Sonden blev justeret, indtil der blev opnået et maksimalt ultralydssignal. Dette punkt var omtrent i en dybde på 50 mm. sonden blev holdt i position for at evaluere TCD-sonografiparametrene.

gennemsnitlig strømningshastighed (MFV) i den midterste cerebrale arterie (MCA) blev registreret i 1 minut. Derefter blev cerebrovaskulær vasoreaktivitet over for hypercapnia evalueret ved hjælp af en åndedrætsmanøvre ifølge proceduren tidligere beskrevet af Markus og Harrison.12 efter normal vejrtrækning blev forsøgspersonerne instrueret om at holde vejret i 30 sekunder. I løbet af åndedrætsperioden blev MFV ‘ en i MCA registreret kontinuerligt. Emner blev anmodet om ikke at udføre en Valsalva-manøvre under åndedrætshold, fordi det ville resultere i ændringer i blodtryk (BP) og forstyrre cerebral hæmodynamik.

derefter blev BHI beregnet ved hjælp af følgende formel:

statistisk analyse

baseret på 95% CI og 80% effekt og for at påvise signifikante forskelle med hensyn til BHI mellem de fire studiegrupper (p = 0, 05, tosidet) var der behov for 28 patienter i hver gruppe. For at kompensere for mulige data, der ikke kan vurderes, tilmeldte vi 112 patienter i hver studiegruppe. Den statistiske pakke for Samfundsvidenskab (SPSS) til vinduer, version 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) blev brugt til dataanalyse. Mellemgruppeforskelle blev sammenlignet ved hjælp af envejsanalyse af varians (ANOVA). Til sammenligning mellem grupper blev Bonferroni post hoc-test anvendt. Mann-Hvidney u-testen blev brugt til sammenligning mellem grupper i ikke-normal fordeling. Kategoriske variabler blev analyseret ved hjælp af chi-kvadratprøven. For at kompensere for confounders, vi kørte også en multivariat logistisk regressionsmodel, der omfattede alder og køn som uafhængige faktorer. Data indberettes som middelværdi af SD-værdier og andele, alt efter hvad der er relevant. En tosidet p-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

resultater

i alt 112 forsøgspersoner i fire studiegrupper med lacunarinfarkt og kontrol samt MS og kontrol blev inkluderet i denne undersøgelse. Der var 48 (42,9%) mænd og 64 (57,1%) kvinder blandt deltagerne. Gennemsnitsalderen for alle deltagere viste sig at være 41,1 til 13,7 (fra 19 Til 70) år. Baseline-karakteristika for patienterne og kontrollerne er opsummeret i tabel 1.

tabel 1 baseline karakteristika for 112 patienter og kontroller inkluderet i den aktuelle undersøgelse forkortelser: EDSS, udvidet Handicapstatusskala; ms, multipel sklerose.

den gennemsnitlige BHI hos dem med lacunarinfarkt viste sig at være signifikant lavere sammenlignet med deres alders – og kønsmatchede kontroller (0,8 liter 0,4 vs 1,2 liter 0,3; p < 0,001). Der var ingen signifikant forskel mellem dem med lacunarinfarkt og deres kontrol med hensyn til mfvrest (p = 0,264), MFVapnea (p = 0,227) og MFV variationer (p = 0,649) (tabel 2). Den gennemsnitlige BHI hos dem med MS viste sig at være sammenlignelig med deres alders – og kønsmatchede kontroller (1,02 liter 0,4 vs 1,02 liter 0,3; p = 0.993). Der var ingen signifikant forskel mellem dem med MS og deres kontrol med hensyn til mfvrest (p = 0,849), mfvapnea (p = 0,448) og MFV variationer (p = 0,057) (tabel 3).

tabel 2 TCD-sonografiegenskaber hos personer med lacunarinfarkt og raske individer forkortelser: BHI, åndedrætsindeks; MFV, gennemsnitlig strømningshastighed; TCD, transcranial Doppler.

tabel 3 TCD-sonografiegenskaber hos forsøgspersoner med MS og raske individer forkortelser: BHI, åndedrætsholdningsindeks; MFV, gennemsnitlig strømningshastighed; MS, multipel sklerose; TCD, transcranial Doppler.

den gennemsnitlige BHI hos dem med MS viste sig at være signifikant højere sammenlignet med dem med lacunarinfarkt (1,02 liter 0,4 vs 0,8 liter 0,4; p = 0,040). På samme måde havde patienter med MS signifikant højere mfvrest (p = 0,010), MFVapnea (p = 0,002) og MFV variationer (p = 0.007) sammenlignet med dem med lacunarinfarkter (Tabel 4). For at kompensere for confounders som alder og køn kørte vi en multivariat logistisk regressionsmodel. Vi fandt ud af, at patienter med MS efter kompensation for confounders havde sammenlignelig BHI med dem med lacunarinfarkter. Derudover var BHI sammenlignelig mellem MS-patienterne og de sunde kontroller af lacunarinfarktgruppen (1,02-0,4-vs. 1,2-0,3-p = 0,863).

Tabel 4 TCD-sonografiegenskaber hos personer med MS og lacunarinfarkt forkortelser: BHI, åndedrætsholdningsindeks; MFV, gennemsnitlig strømningshastighed; MS, multipel sklerose; TCD, transcranial Doppler.

Diskussion

i denne case–control-undersøgelse forsøgte vi at undersøge de differentierende egenskaber ved BHI målt ved TCD-sonografi i iskæmiske og demyeliniserende hjernelæsioner. Vi fandt, at BHI var signifikant lavere hos dem med lacunarinfarkter sammenlignet med deres alders – og kønsmatchede sunde kontroller, der viste nedsat cerebral vasoreaktivitet i iskæmi, selv i lille mængde (lacunarinfarkt). Patienter med MS viste sig imidlertid at have intakt cerebral vasoreaktivitet baseret på observationen af, at BHI var identisk mellem MS-patienter og sunde kontroller. Tilsvarende var BHI signifikant højere hos MS-patienter sammenlignet med patienter med lacunarinfarkt. Dette fund viser, at BHI kan være et pålideligt og nøjagtigt indeks til differentiering af iskæmiske læsioner fra demyeliniserende.

Cerebral autoregulering er det medfødte potentiale i cerebrale blodkar til at opretholde og regulere CBF i et konstant interval på trods af en bred vifte af systemiske BP-niveauer. Cerebrale blodkar foretager autoregulering gennem et kompleks af myogene, neurogene og metaboliske mekanismer. Flere faktorer er ansvarlige for cerebral autoregulering, hvoraf de vigtigste omfatter vaskulær konduktans og arteriel BP.19 derudover har det vist sig, at arterielle CO2-koncentrationer er den vigtigste faktor, hvormed CBF reguleres.20 når det cerebrale perfusionstryk modificeres, tilpasser blodkar deres vaskulære modstand for at opretholde CFB ved sin basislinje.21,22 de nedre og øvre grænser for cerebral autoregulering hos det normotensive menneske anses for at være ved gennemsnitligt arterielt tryk på 60 og 150 mmHg, mellem hvilket CBF forbliver relativt konstant. Cerebral autoregulering har vist sig at være beskadiget under flere tilstande,herunder hovedskade,12 iskæmisk slagtilfælde, 5 og subarachnoid blødning.23,24 denne onde cirkel pålægger udsving i perfusionstryk i hjernen og er forbundet med dårligere prognose.

det er tidligere blevet påvist, at cerebral autoregulering er nedsat ved iskæmisk slagtilfælde (selv ved mindre slagtilfælde), sandsynligvis sekundært til cerebral vaskulatur endotel dysfunktion såvel som venøs trombose.5,19 vedligeholdelse af cerebral perfusion under iskæmi og slagtilfælde er vigtigt for at bevare og beskytte penumbral væv. Autoregulering er ansvarlig for at opretholde cerebral perfusion under slagtilfælde og endda under interventioner i slagtilfælde, herunder BP-manipulation, mobilisering og angiografiske interventioner. Imidlertid er cerebral autoregulering svækket sekundært til iskæmi, og dette resulterer i en ond cirkel, der fører til øget iskæmisk område og nedsat penumbra. Det er blevet påvist, at cerebral autoregulering er nedsat i begge halvkugler, når der opstår en iskæmi på store intrakranielle karers område. Det mest interessante fund er, at denne bilaterale effekt synes at være mere udtalt i lacunar slagtilfælde.5 Det er blevet påvist, at svækkelsen af cerebral vasoreaktivitet forekommer inden for de første dage efter iskæmien, men opsvinget varer i flere måneder.25,26 nedsat cerebral autoregulering i slagtilfælde er relateret til akut neurologisk forringelse, nødvendigheden af dekompressiv kirurgi og dårligt resultat. Alle disse beviser er i overensstemmelse med vores undersøgelse, der afslørede nedsat cerebral autoregulering i lacunarinfarkt.

vi fandt, at cerebral autoregulering forbliver intakt hos patienter, der lider af MS sammenlignet med sunde alders – og kønsmatchede kontroller, og dette er i overensstemmelse med en lignende tidligere undersøgelse.10 tidligere undersøgelser har bestemt det kardiovaskulære autonome respons hos MS-patienter sammenlignet med raske individer. De har imidlertid afsløret modstridende resultater, sandsynligvis på grund af forskellige patientudvælgelseskriterier. Nogle af disse undersøgelser har vist, at > 50% af patienter med MS lider af kardiovaskulær autonom dysfunktion, mens nogle andre ikke har rapporteret nogen signifikante forskelle hos disse patienter, svarende til vores observationer i denne undersøgelse.27,28 De fleste undersøgelser har rapporteret en signifikant sammenhæng mellem øget MS-sværhedsgrad og kardiovaskulær autonom dysfunktion.29 i en anden undersøgelse afslørede oskan et al30, at blodstrømningshastighederne var signifikant lavere end i kontroller i angrebsperioder og steg i den angrebsfri periode sammen med klinisk forbedring. Derudover var vasoreaktiviteten signifikant højere i angrebsperioden og faldt i den angrebsfri periode; det var dog stadig signifikant højere end i kontrollerne. Disse resultater er i overensstemmelse med vores undersøgelse. Det foreslås, at MS-patienter har en mere reaktiv posterior cirkulation end raske forsøgspersoner.10 i denne henseende viste Sloper et al31, at tilbagevendende hypoksi fører til degeneration i GABA-terminaler af hæmmende neuroner såvel som en svigt i det kortikale hæmmende system.

der er flere faktorer, der påvirker cerebral vasoreaktivitet og hjerne autoregulering. Disse faktorer omfatter aldring, vaskulær sklerose, DM og HIV cerebritis.32-34 aldersrelaterede fald i baseline CBF og CVR observeres i hjernebarken, som kan være relateret til sårbarheden for neurologiske lidelser med aldring.32 i vores undersøgelse da patienterne med MS havde en signifikant lavere alder sammenlignet med dem med lacunarinfarkt, kunne det have påvirket resultaterne. Vi fandt imidlertid, at patienter med MS havde sammenlignelige indekser med ældre sunde kontroller. Således kan vi konkludere, at lacunarinfarkter er forbundet med nedsat cerebral vasoreaktivitet, som kunne forværres med avanceret alder. Den anden faktor, der kan påvirke vasoreaktivitetsmåling hos patienter med MS, er volumen og antal af læsionerne.35 Da vi ikke har foretaget ms-læsionsvolumetri, kan vi ikke kommentere spørgsmålet.

vi havde nogle begrænsninger med hensyn til denne undersøgelse, hvoraf det vigtigste er, at den havde en lille studiepopulation. Fremtidige undersøgelser med større studiepopulationer er nødvendige for at kaste lys over dette spørgsmål. Den anden begrænsning var, at patienter med lacunarinfarkt havde en signifikant højere alder sammenlignet med dem med MS. derudover havde de et signifikant højere forhold mellem mand og kvinde sammenlignet med MS-gruppen. Det er veletableret, at BHI påvirkes af både alder og køn, er lavere hos kvinder og faldende efter alder, især hos kvinder.18 selvom dette kunne være ansvarlig for den lavere BHI hos MS-patienter sammenlignet med dem i lacunarinfarktgruppen, tyder beviset på, at nedsat cerebral autoregulering er hovedårsagen til disse fund.

afslutningsvis er demyeliniserende læsioner forbundet med højere vasoreaktivitet sammenlignet med iskæmiske. Med andre ord er cerebral autoregulering nedsat ved iskæmisk slagtilfælde, mens det ser ud til at forblive intakt i MS. således kan cerebral vasoreaktivitet målt ved TCD-sonografi anvendes til differentiering af iskæmiske og demyeliniserende læsioner.

anerkendelser

forfatterne anerkender patienternes og deres familiers deltagelse i den aktuelle undersøgelse. Den aktuelle artikel er resultatet af en afhandling af Dr. Anahita for delvis opfyldelse af kravet om en specialgrad i klinisk neurologi (grant no 2662). Abstraktet af dette papir blev præsenteret på den 16.kongres for European Federation of Neurological Societies som en plakatpræsentation med foreløbige fund. Plakatens abstrakt blev offentliggjort i” Poster Abstracts ” i European Journal of Neurology: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

Disclosure

forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbejde.