Überleben von Patienten mit KRAS-Wildtyp-metastasiertem Kolorektalkarzinom ist identisch nach sequentieller Behandlung mit Cetuximab und Bevacizumab unabhängig von der Sequenz – Eine retrospektive Single-Center-Studie

Zusammenfassung

Ziel: Untersuchung des Gesamtüberlebens von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom KRAS-Wildtyp (mCRC) nach sequentieller Einnahme von Bevacizumab und Cetuximab während des Behandlungsverlaufs.

Methoden: Sechsundzwanzig mCRC-Patienten, die sowohl Bevacizumab als auch Cetuximab am Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital erhielten, wurden retrospektiv analysiert. Gruppe A (n = 8) umfasste Patienten, die zuerst Bevacizumab erhielten, und Gruppe B (n = 18) umfasste Patienten, die zuerst Cetuximab erhielten. Die objektive Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben wurden verglichen.

Ergebnisse: Die Baseline-Charakteristika zwischen den beiden Gruppen waren statistisch ähnlich. Das objektive Ansprechen bei Patienten der Gruppen A und B betrug 62,5% bzw. 66,6% ( P = 0,132). Das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten der Gruppen A und B betrug 13 bzw. 10 Monate ( P = 0,798). Das mediane Gesamtüberleben für die gesamte Kohorte betrug 42 Monate, 44 Monate für Gruppe A und 39 Monate für Gruppe p B ( P = 0, 862) Patienten. Patienten im Alter von < 40 Jahren hatten ein schlechteres Überleben als Patienten im Alter von ≥40 Jahren (22 vs. 44 Monate; P = 0, 029). Patienten mit synchroner Metastasierung hatten ein schlechteres Überleben als Patienten mit metachroner Metastasierung (unerreicht bzw. 36 Monate). In multivariaten Analysen blieben synchrone Metastasierung und Alter statistisch signifikant. Die Hazard Ratio für synchrone Metastasen betrug 4,548 und die HR für Patienten ≥40 Jahre betrug 0,237.

Schlussfolgerung: Eine längere mediane Überlebenszeit wurde bei Patienten unabhängig von der zielgerichteten Therapiesequenz beobachtet, was weitere Untersuchungen rechtfertigt.

Einleitung

Bevacizumab und Cetuximab sind zwei monoklonale Antikörper, die auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor bzw. den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor abzielen . Obwohl sie unterschiedliche Wirkmechanismen haben, werden beide Medikamente routinemäßig in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit KRAS-Wildtyp-Exon-2-Tumoren eingesetzt . Mit diesen beiden Antikörpern sowie drei herkömmlichen zytotoxischen Arzneimitteln, einschließlich Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan, hat sich das Überleben von Patienten mit KRAS-Wildtyp-Exon-2-mCRC stark verbessert und nähert sich 30 Monaten .

Es wurden umfangreiche Studien in Phase-II- und -III-Studien durchgeführt, um die Auswirkungen des Beginns der Behandlung mit Bevacizumab oder Cetuximab als Erst- und Zweitlinientherapie zu untersuchen. Zwei Phase-III-Kopf-an-Kopf-Vergleiche von Bevacizumab- und Cetuximab-Studien versuchten, die Auswirkungen zu bewerten, kamen jedoch nicht zu denselben Schlussfolgerungen . Eine FIRE-3-Studie wurde von Heinemann et al . das verglich Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan-basierte (FOLFIRI) Therapie mit Cetuximab oder Bevacizumab in KRAS Exon 2 Wildtyp-Patienten . Obwohl der Anteil der Patienten, die ein objektives Ansprechen zeigten, keine signifikant unterschiedlichen Ergebnisse zwischen den FOLFIRI-Cetuximab- und FOLFIRI-Bevacizumab-Gruppen aufwies, wurde in der FOLFIRI-Cetuximab-Gruppe ein längeres Gesamtüberleben beobachtet . Der Vorschlag, dass Cetuximab und Bevacizumab austauschbare Wirkstoffe in der Erstlinieneinstellung von mCRC sind, wird jedoch durch die Ergebnisse der CALGB / SWOG 80405-Studie gestützt . Diese Studien lösten eine Reihe von Debatten darüber aus, was die unterschiedlichen Ergebnisse verursacht hat und wie die klinische Praxis geleitet werden kann. Obwohl es sich um qualitativ hochwertige Studien handelte, besteht der Nachteil beider darin, dass eine Zweitlinienbehandlung, die eine immer wichtigere Rolle bei der Verlängerung des Gesamtüberlebens von Patienten mit mCRC spielt, nicht gerechtfertigt war.

Diese Studie wurde durchgeführt, um die Gesamtüberlebenszeit von Patienten zu untersuchen, die nacheinander mit Bevacizumab und Cetuximab behandelt wurden.

Patienten und Methoden

Patientenpopulation

Patienten mit KRAS Exon 2 Wildtyp-mCRC, die palliativ behandelt wurden und sowohl Cetuximab als auch Bevacizumab nacheinander erhielten, wurden von Januar 2009 bis April 2013 für diese retrospektive Studie aus der Datenbank des Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital ausgewählt. Die Studie wurde vom Medical Ethics Board des Gastrointestinal Hospital der Sun Yat-sen University genehmigt. Die klinisch-pathologischen Ausgangsfaktoren wurden aufgezeichnet, einschließlich Geschlecht, Alter, Krebsantigen-199 (CA199) -Spiegel, Hämoglobinspiegel, karzinoembryonales Antigen (CEA) -Spiegel und Laktatdehydrogenase-Spiegel.

Chemotherapien

Das Doublet-Regime bestand aus Fluorouracil (5-FU) (einschließlich Capecitabin) in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan und war die Rückgrat-Chemotherapie. Zusammen mit dieser Therapie 5,0 mg/kg Bevacizumab alle zwei Wochen oder 7.Alle drei Wochen wurden 5 mg/kg verabreicht. Die Dosis für Cetuximab betrug 500 mg / m 2 alle zwei Wochen oder 400 mg / m 2 in der ersten Woche und 250 mg / m 2 jede folgende Woche. Patienten, die Bevacizumab vor Cetuximab verwendeten, wurden in Gruppe A eingeteilt; diejenigen, die Cetuximab vor Bevacizumab verwendeten, wurden in Gruppe B eingeteilt.

KRAS-Mutationsanalyse

Die Primer für die Amplifikation und Sanger-Dideoxy-Kettenabbruchsequenzierung des KRAS-Gens waren vorwärts: 5′- GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ und rückwärts: 5′- ATGTTCTAATATAGTCACATTTTC-3′ für Codon 12 und 13. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) wurde unter Verwendung von 100 ng genomischer DNA als Template durchgeführt. Jede Mischung enthielt 10 pmol jedes Primers. Die Reaktionen wurden in einem Gesamtvolumen von 31,45 µl durchgeführt.Die Amplifikationsreaktionen waren wie folgt: ein anfänglicher Denaturierungszyklus von 95 ° C für 5 min; 45 Zyklen von 94 ° C für 25 s, 58 ° C für 25 s, 72 ° C für 25 s; und ein abschließender Verlängerungszyklus bei 72 ° C für 10 min. Die PCR-Produkte wurden anschließend gereinigt und einer direkten Sequenzierung unter Verwendung des automatischen Sequenzierers (ABI-3730 Genetic Analysis, Applied Biosystems) unterzogen.

Klinische Bewertung und Follow-up

Alle Patienten erhielten einen Brust-, Bauch- und Becken–CT-Scan oder PET / CT-Scan, um Basisdaten zu sammeln, und wurden in Abständen von 1,5 bis 3 Monaten entsprechend den klinischen Manifestationen und den Entscheidungen der Ärzte neu bewertet. Zusätzlich zu den oben genannten Tests bestanden die Bewertungen aus einschlägiger Anamnese, körperlicher Untersuchung, Blutzellenzahlen, Beurteilung der Blutchemie, CEA und CA190. RECIST 1.1-Kriterien wurden verwendet, um die Wirksamkeit als vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD) und Fortschreiten der Erkrankung (PD) zu definieren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war definiert als die Zeit vom Behandlungsdatum bis zum Datum des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes, je nachdem, was zuerst geschah. Das Gesamtüberleben (OS) war definiert als die Zeit vom Zeitpunkt der Diagnose mit mCRC bis zum Tod.

Statistische Analysen

Statistische Analysen wurden mit SPSS 17.0 durchgeführt. Kategoriale Daten wurden unter Verwendung von Fishers exakten Tests analysiert. Kontinuierliche Daten wurden unter Verwendung des Student t-Tests analysiert. Überlebenskurven wurden nach der Methode von Kaplan–Meier erzeugt, und univariate Überlebensverteilungen wurden unter Verwendung des Log-Rank-Tests verglichen. Hazard Ratios (HRs) und 95% -Konfidenzintervalle (CIs) für univariate und multivariate Modelle wurden unter Verwendung der Cox-Proportional-Hazards-Regression berechnet. Alle gemeldeten P-Werte sind zweiseitig und P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant.

Ergebnisse

Patientenmerkmale

Sechsundzwanzig Patienten, bestehend aus 9 Frauen und 18 Männern, wurden rekrutiert. Das Alter lag zwischen 26 und 74 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 48 Jahren. Elf Patienten hatten bei der Erstdiagnose mehr als zwei Organe an der Krankheit beteiligt. Acht Patienten begannen die Therapie mit Bevacizumab (Gruppe A) und 18 begannen mit Cetuximab (Gruppe B). Die Ausgangsmerkmale unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, Differenzierung, beteiligte Organe, synchrone Metastasierung und CEA-Spiegel nicht signifikant ( Tabelle 1 ).

Objektives Ansprechen

CR wurde bei einem Patienten (12,5%) und PR bei vier Patienten (50%) in Gruppe A beobachtet.6%) Patienten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf das objektive Ansprechen ( P = 0,132). In beiden Gruppen wurde keine PD aufgezeichnet.

Progressionsfreies Überleben

Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Kohorte betrug 31 Monate. Bei allen Patienten trat ein PFS auf, und es gab keinen Unterschied im PFS zwischen den beiden Gruppen. Das mediane PFS für Patienten der Gruppe A und Gruppe B betrug 13,0 (95%–KI: 7,5–18,5) bzw. 10,0 (95% -KI: 6,5-13,5) ( P = 0,798; Abbildung 1 ).

Gesamtüberleben

Das mediane Gesamtüberleben für die gesamte Kohorte betrug 42 Monate (95% -KI: 32-51,99) mit 44 Monaten (95% –KI: 10, 7-73).3) in Gruppe A und 39 Monate (95% –KI: 20,8-57,2) in Gruppe B. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen ( P = 0,862; Abbildung 2 ). Im Gegensatz dazu zeigte die Subgruppenanalyse, dass Patienten im Alter von ≥40 Jahren ein signifikant besseres OS aufwiesen als Patienten im Alter von < 40 Jahren, das mediane OS betrug 44 Monate (95% –KI: 34,4–53,6) bzw. 22 Monate (95% -KI: 11,7-32,3) ( P = 0,029; Abbildung 3 ). Patienten mit synchroner Metastasierung (medianes OS: 36 Monate, 95% –KI: 19,7-52,3) hatten ein schlechteres Überleben als Patienten mit metachroner Metastasierung (medianes OS wurde nicht erreicht, P = 0,038; Abbildung 4 ). Wenn Alter, Differenzierung, CEA-Spiegel, beteiligte Organe und synchrone oder nicht synchrone Metastasen durch multivariate Analysen analysiert wurden, blieben synchrone Metastasen und Alter signifikant. Die HR für synchrone Metastasen betrug 4,548 (95%-KI 1:.147-18.034) und die HR für das Alter ≥40 Jahre betrug 0,237 (95% –KI: 0,060-0,928).

Diskussion

Kombinationen von Chemotherapien und monoklonalen Antikörpern haben ihre Wirksamkeit zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse von Patienten mit mCRC gezeigt und zu einer Gesamtüberlebenszeit von > 30 Monaten geführt . Für KRAS-Wildtyp-Patienten wurde die Therapie, die entweder mit Cetuximab oder Bevacizumab begann, in Phase-II- und Phase-III-Studien sowohl als Erst- als auch als Zweitlinientherapie umfassend untersucht. Vorbehaltlich der Kenntnis des KRAS-Status des Tumors sollte der Zielwirkstoff, mit dem die First-Line-Chemotherapie kombiniert werden soll, weiterhin auf der Grundlage der Beurteilung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses von Cetuximab durch den Patienten und den Arzt im Vergleich zu Bevacizumab bei einzelnen Patienten ausgewählt werden.

Der Status der Debatte darüber, welches Medikament besser ist, bleibt derselbe wie vor 10 Jahren, als sowohl Oxaliplatin als auch Irinotecan für die Erstlinientherapie von mCRC zugelassen wurden . Der Kampf zwischen Oxaliplatin und Irinotecan endete, nachdem die GERCOR-Studie V308 identische Ergebnisse beider Behandlungen zeigte. Baute ein Modell auf, das veranschaulichte, dass eine Strategie, Patienten mit fortgeschrittenem mCRC alle Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, wichtiger zu sein scheint als die Verwendung einer Kombinationstherapie auf Irinotecan- oder Oxaliplatin-Basis im Voraus . Aus den Ergebnissen unserer aktuellen Studie glauben wir, dass die Strategie, alle Wirkstoffe verfügbar zu machen, im Zeitalter der fünf Medikamente immer noch anwendbar und sehr wichtig ist. Wenn die Patienten fünf Wirkstoffen ausgesetzt waren, unabhängig davon, welcher Antikörper (Bevacizumab oder Cetuximab) zuerst angewendet wurde, erreichte das mediane Gesamtüberleben 42 Monate (95% -KI: 32-51,99). Unter den berichteten klinischen Studien stand nur die Erstlinientherapie im Mittelpunkt; Es wurde keine Zweitlinientherapie definiert, obwohl dies für das Gesamtüberleben von Patienten mit mCRC sehr wichtig ist. Die Ergebnisse der von der GERCOR-Gruppe durchgeführten STRATEGIC-1-Studie, in der zwei Strategien und nicht zwei Medikamente verglichen werden, liegen noch nicht vor.

Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass metachrone Metastasenpatienten eine signifikant bessere Überlebensrate aufweisen als synchrone Metastasenpatienten. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit metachronen Metastasen wurde nach der letzten Nachbeobachtung nicht erreicht. Das Ergebnis stimmt mit denen anderer Berichte überein , aber ob es sich um prognostische Unterschiede oder Unterschiede in der Chemosensitivität handelt, bedarf weiterer Untersuchungen. Eine weitere Indikation ist der Unterschied in der medianen Gesamtüberlebensrate zwischen Patienten unter 40 Jahren und Patienten ab 40 Jahren. Die älteren Patienten hatten ein besseres Gesamtüberleben von 48 Monaten, während die jüngeren Patienten ein medianes Gesamtüberleben von nur 22 Monaten hatten. Es kann daran liegen, dass Tumorzellen, die von jüngeren Patienten stammen, aggressivere biologische Merkmale aufweisen; Studien zeigten jedoch kontroverse Ergebnisse . In: Fu et al . fanden heraus, dass Patienten jünger als 35 Jahre, bei denen CRC diagnostiziert wurde, aufgrund eines höheren Anteils an Tumoren im fortgeschrittenen Stadium eine schlechtere Prognose hatten . Bei der Analyse von Stadium zu Stadium wurde festgestellt, dass junge erwachsene CRC-Patienten nur dann ein schlechteres Ergebnis hatten, wenn sie Tumore im Stadium IV hatten . Dennoch zeigte unsere Studie einen extrem großen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (22 vs. 48 Monate), was betont, dass jüngere Patienten effektivere Behandlungen benötigen.

Unsere aktuelle Studie beschränkt sich auf eine retrospektive Analyse mit einer kleinen Stichprobengröße. Die Schlussfolgerungen aus dieser Studie rechtfertigen jedoch weitere Untersuchungen.

Danksagung

Die Studie wurde von der China National Natural Science Foundation (Nr. 81472249) unterstützt

Interessenkonflikterklärung: keine erklärt.