Variationen zwischen den Gelenken bei der Einleitung und dem Fortschreiten der Degeneration können teilweise durch metabolische, biochemische und biomechanische Unterschiede erklärt werden. Im Vergleich zum Knorpel im Kniegelenk weist der Knöchelknorpel einen höheren Gehalt an Proteoglykanen und Wasser sowie eine erhöhte Rate an Proteoglykanumsatz und -synthese auf, die alle für seine erhöhte Steifigkeit und verringerte Permeabilität verantwortlich sind. Chondrozyten im Knöchelknorpel reagieren im Vergleich zu den Chondrozyten des Knieknorpels weniger auf katabole Faktoren wie Interleukin-1- und Fibronektin-Fragmente. Darüber hinaus synthetisieren Knöchelchondrozyten als Reaktion auf Schäden Proteoglykane mit einer höheren Rate als in Knieknorpelchondrozyten, was auf eine größere Reparaturkapazität hindeutet. Neben den Knorpeln der beiden Gelenke reagieren auch die darunter liegenden Knochen unterschiedlich auf degenerative Veränderungen. Zusammengenommen können diese metabolischen, biochemischen und biomechanischen Unterschiede den Knöchel schützen.
