Antitumoraktivitäten von Kushen: Literaturübersicht

Zusammenfassung
1. Einleitung
2. KS-As
3. Matrine and Oxymatrine
4. KS-Fs
5. Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven
Danksagungen

Zusammenfassung

Die Entdeckung und Entwicklung neuartiger natürlicher Verbindungen mit therapeutischer Selektivität oder die Krebszellen ohne signifikante Toxizität für normale Zellen bevorzugt abtöten können, ist ein wichtiger Bereich in der Krebschemotherapie. Kushen, die getrockneten Wurzeln von Sophora flavescens Aiton, hat eine lange Geschichte der Verwendung in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und Krebs. Kushen-Alkaloide (KS-As) und Kushen-Flavonoide (KS-Fs) sind gut charakterisierte Komponenten in Kushen. KS-As, das Oxymatrin, Matrin und Gesamtalkaloide enthält, wurde in China als Krebsmedikamente entwickelt. In vitro und in vivo wurden bei KS-Fs stärkere Antitumoraktivitäten als bei KS-As identifiziert. KS-Fs können als neuartige Antitumormittel entwickelt werden.

1. Einleitung

Die Entdeckung und Entwicklung neuer natürlicher Verbindungen mit therapeutischer Selektivität oder die bevorzugt Krebszellen ohne signifikante Toxizität für normale Zellen abtöten können, ist ein wichtiges Gebiet in der Krebschemotherapie. Aufgrund ihres breiten Spektrums an biologischen Aktivitäten und ihrer geringen Toxizität in Tiermodellen wurden einige Naturprodukte als alternative Behandlungen für Krebserkrankungen eingesetzt. Viele Krebsmedikamente werden aus natürlich vorkommenden Verbindungen gewonnen. Vincaalkaloide (z.B. Vinblastin, Vincristin) und Taxol sind Beispiele für solche Verbindungen.

Die traditionelle Chinesische medizin kushen ist die getrocknete wurzeln von Sophora flavescens Aiton (Leguminosae). Es wurde erstmals im chinesischen Buch Shen Nong Ben Cao Jing im Jahr 200 n. Chr. als Behandlung für solide Tumore, Entzündungen und andere Krankheiten beschrieben. Die traditionelle Verwendung von Kushen umfasst das Abkochen oder Pulver von getrockneten Pflanzenwurzeln. Es wird häufig zur Behandlung von Virushepatitis, Krebs, Enteritis, viraler Myokarditis, Arrhythmie und Hautkrankheiten (z. B. Kolpitis, Psoriasis, Ekzem) verwendet .

Die bekannten chemischen Bestandteile von Kushen umfassen Alkaloide (3,3%), Flavonoide (1,5%), Alkylxanthone, Chinone, Triterpenglykoside, Fettsäuren und ätherische Öle . Kushen-Alkaloide (KS-As) und Kushen-Flavonoide (KS-Fs) sind gut charakterisierte Komponenten in Kushen. KS-As wurden als Krebsmedikamente in China entwickelt. In KS-Fs wurden stärkere Antitumoraktivitäten identifiziert als in KS-As .

2. KS-As

KS-As wurden gut untersucht und gelten als die wichtigsten aktiven Komponenten von Kushen, wie in experimentellen Tiermodellen und klinischen Studien gezeigt . Die Bioaktivitäten von Kushen (einschließlich Antitumor-, antivirale und entzündungshemmende Aktivitäten) wurden in der KS-As-Fraktion gezeigt .

KS-As, das Oxymatrin, Matrin (Abbildung 1) und Gesamtalkaloide enthält, wurde 1992 von der chinesischen staatlichen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (SFDA) zur Behandlung von Krebspatienten zugelassen. Mehrere KS-As-Produkte wurden in China zur Behandlung von Krebs und Hepatitis eingesetzt. Die von der SFDA zugelassenen KS-Medikamente für die Onkologie werden alle als Einzelwirkstoffe oder in Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt. Vor 1992, als KS-As erstmals zugelassen wurde, konzentrierten sich nur wenige Studien auf die Wirksamkeit von KS-As in Tiermodellen und klinischen Studien.

Abbildung 1

Die molekulare Struktur von Antitumormitteln, die von Sophora flavescens abgeleitet sind.

Mehrere klinische Studien berichteten, dass KS-As bei der Behandlung verschiedener Arten von soliden Tumoren (einschließlich Lunge, Leber und Magen-Darm-Trakt) wirksam war. Das Ansprechen auf die Behandlung war vergleichbar oder besser als bei mit Chemotherapeutika behandelten Patienten (Tabelle 1) . KS-As zeigt ein gutes Sicherheitsprofil bei Krebspatienten, wie z. B. eine verringerte Toxizität im Knochenmark, wenn es in Kombination mit Chemotherapeutika angewendet wird . Langzeitüberlebensdaten für KS-As-behandelte Krebspatienten müssen noch mit gut kontrollierten klinischen Studien und großen Patientenkohorten nachgewiesen werden.


	Dosis und Verlauf der Behandlung	Kombinierte Medikation	Fall / Kontrolle	Krebsart	Indikationen und Symptome	Wirksamkeit	Positivkontrolle	Nebenwirkung	Referenz

1	1,000–1,500 mg + GS 500 ml, i.v., q.d., 30-45 tage	Nein	68/37	Magenkrebs	Fieber, Schmerzen, Magen-Darm-Reaktionen, Aszites	Linderung	MMC + UFT	Blähungen, Verstopfung

2	1,000–1,500 mg + GS 500 ml, i.v., q.d., 30 Tage, Gesamtdosis von 30-45 g	Nein	44	Hepatokarzinom	Bewertung der heilenden Wirkung, Immunwirkung, toxische Wirkung	Wirksame Behandlung, Verringerung der Tumorgröße, Verbesserung der Symptome und Anzeichen, Verbesserung der Immunfunktion	Nein	Übelkeit

3	30 ML + GS 250 mL, i.v., q.d., 10 tage	Hydroxycamptothecin	20/20	Hepatozelluläres Karzinom	Rezidivrate	Die postoperative arterielle Infusion von HCPT und CKI kann zur Verringerung des intrahepatischen Rezidivs nach kurativer Resektion bei HCC hilfreich sein	PDD und 5-FU	Nein

4	1,000 mg + GS 500 ml, i.v., q.d., 30 Tage	Carboplatin oder 5-FU	21	Maligner Aszites	Beurteilung der Heilwirkung (Aszites)	Verminderung von Aszites	Carboplatin oder 5-FU	Abdominaldehnung

5	50 ml intrapleurale Injektion oder 100 ml peritoneale Injektion, s.i.w., 3 Wochen	Dexamethason	24	Virulenter Succus im Thorax und Bauch: lungenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs	Aszites	Verringerung von Aszites, effektive Rate (CR und PR) 68,8%	Nein	Leichte Bauchschmerzen

6	1,000 mg + GS 500 ml, i.v., q.d., 30 Tage, 2-4 Zyklen	MVP/FAM/CAF/FP	65/61	Bösartiger Tumor: lunge, Speiseröhre, Leber, Magen, Brust, Dickdarm, Nasopharynx	Toxische Wirkung, QoL	Verbesserung der QoL, Verringerung der toxischen Wirkungen (Leukopenie, GI-Reaktionen) der Chemotherapie	MVP / FAM/CAF/FP	Nein

7	12-15 mL + NS 250 ml, i.v., q.d., 10 Tage	Nein	52/52	Bösartiger Tumor: lunge, brust, Magen, speiseröhre, kolorektal, Pankreas	Schmerzen	Schmerzlinderung	Indomethacin mit verzögerter Freisetzung oder Tramadolhydrochlorid	Nein

8	15 mL + NaCl 250 mL, i.v., q.d., für 12 Tage	Fentanyl	31/31	Fortgeschrittener Krebs: Magen, Speiseröhre, Brust	Schmerzen	Schmerzlinderung und KPS besser als Fentanyl, 𝑃<0.05	Fentanyl alone	No

9	20 mL + NaCl 250 mL, i.v., q.d., for 14 days, 3 cycles	Oxaliplatin and capecitabine	36/30	Advanced gastric cancer in senile subjects	KPS; toxic effect	KPS better than oxaliplatin and capecitabine, 𝑃<0.05; CKI has a low incidence rate for leukopenia, pain and hepatotoxicity, 𝑃<0.05	Oxaliplatin and capecitabine	No

10	20 mL, i.v., q.d., 10–14 days	Chemotherapy: CAVP or CAP	61/60	Lung cancer	Immune	Improvement in immune function	Chemotherapy: CAVP or CAP	No

11	30 mL + NaCl 250 mL, i.v., q.d., 7 days	Taxol and epirubicin	34/34	Breast cancer	Immune	Improvement in immune function	Taxol and epirubicin	No

12	20 mL + GS/NaCl 250 mL, i.v., q.d., 14 days, 2 cycles	TACE (5-FU 1,000–2,000 mg, MMC 10–20 mg, EP I60–100 mg)	27/23	Liver cancer	KPS; toxic effect	KPS better than TACE, 𝑃<0.05; Die Inzidenzrate von Übelkeit und Erbrechen Hepatotoxizität war signifikant niedriger als bei der TACE-Chemotherapie, 𝑃<0.05	TACE	Nein

13	30 mL + GS/NaCl 250 ml, i.v., q.d., 10 Tage, 4 Zyklen	FOLRIRI-Chemotherapie	50/50	Fortgeschrittener Darmkrebs	Schmerz, toxische Wirkung, KPS	Schmerzlinderung, reduzierte toxische Wirkung (Leukopenie, GI-Reaktionen, Hepatotoxizität und Nierentoxizität) der FOLFIRI-Chemotherapie; verbesserte Lebensqualität	FOLRIRI Chemotherapie	Nein

14	20 mL, i.v., q.d., 14 Tage, 3 Zyklen	Strahlentherapie	33/33	Gebärmutterhalskrebs	Bewertung der Heilwirkung, KPS, immuntoxische Wirkung	Verbesserung der therapeutischen Wirkung, QoL, Immunfunktion; Myelosuppression abschwächen	Strahlentherapie allein	Nein

15	10 mL + NaCl 250 mL i.v. q.d. 10 tage	DA/TA/MA Chemotherapie	35/35	AML	KPS, Hämatotoxizität	Verbesserung der Lebensqualität; Abschwächung der Hämatotoxizität (Leukopenie) der Chemotherapie	DA / TA / MA-Chemotherapie	Nein

16	20 ml intrapleurale Injektion; Halten Sie 48 h q2W und 20 ml + 100 mL NaCl, i.v., q.d., 4 Wochen	Nein	32/32	Maligner Pleuraerguss	KPS, Bewertung der Heilwirkung, toxische Wirkung	Verbesserung der Lebensqualität und der therapeutischen Wirkungen; verringerung toxischer Wirkungen	Cisplatin	Nein

17	100 mL, i.v. b.i.d., 10 Tage	Magenkrebs: TPF-Chemotherapie; Darmkrebs: FOLFOX- oder FOLFRI-Chemotherapie; Brustkrebs: TA- oder CAF-Chemotherapie; Lungenkrebs: GP / TP / NP-Chemotherapie	83/83	Bösartige Tumoren: Magen, Lunge, Kolorektal, Brust	Hepatotoxizität	CKI kann Leberschäden durch Chemotherapie wirksam verhindern (Inzidenz und Grad von Leberschäden)	Chemotherapie: gastric cancer: TPF; colorectal cancer FOLFOX or FOLFRI; breast cancer: TA or CAF; lung cancer GP/TP/NP	No

18	20 mL + NaCl 250 mL, i.v., q.d., 21 days, 2 cycles	FOLFOX4 chemotherapy	27/21	Gastric cancer	Toxic effect	Incidence rate of alopecia lower than for FOLFOX4 chemotherapy, 𝑃<0.05.	FOLFOX4 chemotherapy	No

19	20 mL + NaCl 200 mL, i.v., q.d., 14 Tage, 2 Zyklen	FOLFX Chemotherapie	30/30	Magenkrebs	Toxische Wirkung, QoL, Symptome	Förderung der Verringerung der Symptome, Verringerung der Nebenwirkungen der Chemotherapie (Alopezie, Leukopenie, Thrombozytopenie, GI-Reaktionen), Verbesserung der QoL und Verlängerung der medianen Überlebenszeit	FOLFX-Chemotherapie	Nein

20	20 mL in NaCl 250 ml, i.v., q.d., für 3-4 Wochen, 2-3 Zyklen	Chemotherapie und Strahlentherapie	75/75	Krebs im mittleren und späten Stadium: lung, breast, esophageal, nasopharyngeal, colorectal, pancreatic, ovarian	Immune, CBR, KPS, toxic effect	Improvement in immune function, increase the CBR and QoL and reduce adverse reactions of chemotherapy in patients with midlate-stage cancer.	Chemotherapy and radiotherapy (lung cancer: NP/GP/TP + radiotherapy; breast cancer: CAF/TA + radiotherapy: esophageal cancer: PF + radiotherapy; nasopharyngeal carcinoma: DDP + radiotherapy; colorectal cancer: oxaliplatin + 5FU + CF/oxaliplatin + xeloda; pancreatic cancer: GP; ovarian cancer: CAP/TP)	No

AML: acute myeloid leukemia; CAF: cyclophosphamide, adriamycin, and fluorouracil; CAP: cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin; CAVP: cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide; CBR: clinical benefit rate; CF: calcium 5-formyletrahydrofolate; CR: complete remission; DA: daunorubicin and cytarabine; DDP: cisplatin; FAM: fluorouracil, adriamycin, and mitomycin; FOLFOX: oxaliplatin, calcium folinate, and fluorouracil; FOLFOX4: oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil; fOLFRI: irinotecan, calcium folinate and fluorouracil; FOLFX: oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil; FOLRIRI: leucovorin, fluorouracil, and irinotecan; FP: fluorouracil and cisplatin; 5-FU: fluorouracil; GI: gastrointestinal; GP: gemcitabine and cisplatin; HCC: hepatocellular carcinoma; HCPT: hydroxycamptothecin; KPS: karnofsky performance scale; MA: mitoxantrone and cytarabine; MMC: mitomycin; MVP: mitomycin, vinblastine, and cisplatin; NP: vinorelbine and cisplatin; PDD: cisplatin; PR: partial remission; QoL: quality-of-life; TA: paclitaxel and epirubicin; TA(9): pirarubicin and cytarabine; TACE: fluorouracil, mitomycin, and epirubicin; TP: paclitaxel and cisplatin; TPF: paclitaxel, fluorouracil, and cisplatin; UFT: Tegafur-Uracil.

Table 1

Clinical trials using compound kushen injection.

3. Matrine and Oxymatrine

Matrine and oxymatrine (Figure 1) are the two major alkaloid components found in the roots of Sophora species. Sie werden hauptsächlich aus Sophora japonica (Kushen), Sophora subprostrata (shandougen) und aus dem oberirdischen Teil von Sophora alopecuroides gewonnen. Die Matrinen wurden erstmals 1958 isoliert und identifiziert; Sie sind einzigartige Tetracyclo-Chinolizindin-Alkaloide, die bisher nur in Sophora-Arten gefunden wurden .

In-vitro–Studien haben gezeigt, dass Matrin und Oxymatrin das Wachstum verschiedener humaner Tumorzelllinien mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) von 1,0-4,0 mg / ml schwach hemmen .

In-vivo-Studien haben gezeigt, dass KS-As, Oxymatrin und Matrin das Wachstum von murinen Tumoren hemmen, einschließlich H22-, Hepatom-, S180-, Sarkom- und MA737-Brustkrebszellen . In einem humanen Xenotransplantat-Tumormodell unter Verwendung der SGC-7901-Zelllinie verstärkte Matrine die Hemmung von 5-Fluorouracil im Tumor .

Matrine kann auch die Invasivität und Metastasierung der menschlichen malignen Melanomzelllinie A375 und der HELA-Zellen von Gebärmutterhalskrebs hemmen sowie die Differenzierung von Leukämie-K-562-Zellen induzieren . Zusätzlich wurde Matrine-induzierte Autophagie in Ratten-C6-Gliomzellen durch Elektronenmikroskopie beobachtet .

Die Antitumorreaktion von KS-As wurde in mehreren klinischen Studien bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich Magen-, Speiseröhren-, Leber-, Dickdarm-, Lungen-, Gebärmutterhals-, Eierstock- und Brustkrebs, als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Chemotherapie oder Strahlentherapie nachgewiesen . Es wurde berichtet, dass Matrine seine Antitumorwirkung ausübt, indem es die Proliferation hemmt und die Apoptose von Magen- und Gebärmutterhalskrebszellen sowie Leukämie- und Gliomzellen induziert .

Mehrere In-vitro- und In-vivo-Studien haben versucht, den Wirkungsmechanismus von Matrine aufzuklären. Matrine fördert die Apoptose bei Leukämie , Brustkrebs , kleinzelligem Lungenkrebs , Hepatokarzinom und Magenkrebszellen durch einen mitochondrial vermittelten Weg . Beclin 1 ist an der Matrin-induzierten Autophagie beteiligt, und der pro-apoptotische Mechanismus von Matrin kann mit seiner Hochregulierung der Bax-Expression zusammenhängen . Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Matrine auch nennenswerte Auswirkungen auf die Modulation der Immunantwort hat, indem es die Invasion und Metastasierung von HCC-Zellen reduziert .

Die Gewebehomöostase erfordert ein Gleichgewicht zwischen Teilung, Differenzierung und Tod von Zellen. Ein Tumor ist eine Art „Zellzyklusstörung“, die die abnormale Schnittstelle von Teilung, Differenzierung und Tod aufweist . Als „biologischer Modifikator“ von Zellen kann Matrine das abnormale biologische Verhalten von Tumorzellen umkehren und das Gleichgewicht zwischen Teilung, Differenzierung und Tod von Zellen wiederherstellen.

Matrine kann auch die Invasivität und Metastasierung der menschlichen malignen Melanomzelllinie A375 hemmen . Einige Studien berichteten, dass Matrine die Adhäsion und Migration von HeLa-Zellen reduzierte . Die Wirkungsmechanismen von Matrine gegen die Proliferation und Invasion von Krebszellen sind mit dem epidermalen Wachstumsfaktor verbundenvaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor 1 Akt–nuclear factor-kappa B (EGF / VEGF—VEGFR1—Akt—NF-kB) Signalisierung (Tabelle 2).


Compound	Mechanisms of action	Reference

Matrine	Promotes apoptosis via mitochondria
	Modulates the immune response
	Inhibits EGF/VEGF—VEGFR1—Akt—NF-κB signaling
Compound kushen injection	Inhibits cancer stem cells
Kuraridin, sophoraflavanone G, kurarinon, Kushenol F und Norkurarinol	Starke Tyrosinkinase-inhibitorische Aktivität
Kurarinon	Hemmt die TNFal-induzierte NF-kB-Aktivierung und verstärkt die Apoptose
Kurarinon und Kuraridin	Dämpfen die NF-kB-Aktivierung durch Hemmung der IkBa-Proteolyse und der p65-Kerntranslokation sowie der Phosphorylierung von ERK1 / 2-, JNK- und p38-MAP-Kinasen

Tabelle 2

Wirkmechanismus der chemotherapie von Kushen-Verbindungen.

Matrine zeigt synergistische Effekte mit den Antikrebsmitteln Celecoxib (Cyclooxygenase-2-Inhibitor), Trichostatin A (Histon-Deacetylase-Inhibitor) und Rosiglitazon gegen die Tumorproliferation und VEGF-Sekretion. Matrine kann breite therapeutische und / oder adjuvante therapeutische Anwendungen bei der Behandlung von menschlichem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs und Hepatom haben (Tabelle 2).

Einige Studien haben auch über die Antikrebsaktivität von Oxymatrin in menschlichen Magenkrebszellen, Bauchspeicheldrüsenkrebs und menschlichen Brustkrebszellen berichtet . Oxymatrin kann den Apoptosetod von menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebszellen induzieren, was auf die Regulation von Bcl-2- und IAP-Familien, die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom C und die Aktivierung von Caspase-3 zurückzuführen sein könnte (Tabelle 2).

Compound Kushen Injection (CKI), allgemein bekannt als Yanshu Injection, wird aus zwei Kräutern extrahiert, Kushen (Radix Sophorae Flavescentis) und Baituling (Rhizoma Smilacis Glabrae), wobei die Hauptkomponenten Oxymatrin und Matrine sind . CKI wird in China seit vielen Jahren in großem Umfang allein oder in Kombination mit Chemotherapie oder Strahlentherapie eingesetzt. Klinische Studien haben gezeigt, dass CKI die Nebenwirkungen von Chemotherapie und Strahlentherapie abschwächt, indem es die Lebensqualität verbessert und die Immunfunktion von Krebspatienten reguliert sowie die therapeutischen Wirkungen von Chemotherapie und Strahlentherapie synergisiert (Tabelle 1) . Es wurde gezeigt, dass CK das Wachstum von Tumorzellen unterdrückt, indem es Apoptose induziert und die Migration, Invasion und Adhäsion solcher Zellen hemmt .

Krebsstammzellen (CSCs) spielen eine wichtige Rolle bei der Initiierung, dem Rückfall und der Metastasierung von Krebs. Es wurde nicht festgestellt, dass ein spezifisches Mittel gegen CSCs wirkt, da sie gegen die meisten herkömmlichen Therapien resistent sind und sich unbegrenzt vermehren. In einer Studie unterdrückte CKI die Größe der Nebenpopulation (SP; ~ 90%) und regulierte die Hauptgene des Wnt-Signalwegs in MCF-7-SP-Zellen herunter. CK unterdrückte das Tumorwachstum, indem es den Wnt / b-Catenin-Signalweg herunterregulierte, während Cisplatin den Wnt / b-Catenin-Signalweg aktivierte und SP-Zellen schonen konnte. Diese Daten deuten darauf hin, dass CKI als neuartiges Medikament gegen CSCs dienen kann, aber weitere Studien werden empfohlen .

4. KS-Fs

Die Antitumorwirkung einiger Flavonoidverbindungen (Abbildung 1) wurde in vitro und in vivo nachgewiesen . Überraschenderweise waren die Antitumoraktivitäten von KS-Fs wirksamer als die von KS-As, die als die wichtigsten aktiven Komponenten in der Pflanze angesehen wurden . KS-Fs wie Kurarinon, 2′-Methoxykurarinon und Sophoraflavanon G (Lavandulylflavanone isoliert aus S. flavescens) (Abbildung 1) kann die Zellproliferation in A549-, NCI-H460- (nicht kleinzellige Lunge), SK-OV-3- (Eierstock-), SK-MEL-2- (Haut-), XF498- (zentrales Nervensystem), HCT-15- (Dickdarm-) HL-60- (myeloische Leukämie) und SPC-A-1- (Lungen-)Zellen mit IC50-Werten zwischen 2 µg/ml und 36 µg/ml hemmen.

Die Antitumorwirksamkeit wurde in Mäusemodellen von H22-, S180- und Lewis-Lungentumoren sowie in Nacktmäusemodellen von humanen H460- und Eca-109-xenotransplantierten Tumoren bestätigt . Darüber hinaus verstärkten KS-Fs und Kurarinon die Antitumoraktivitäten von Taxol in vitro und in vivo . Die orale oder intravenöse maximal tolerierte Dosis von KS-Fs betrug > 2,8 g / kg bzw. 750 mg / kg, deutlich mehr als die orale mediane letale Dosis von KS-As (≤1,18 g / kg). Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Darüber hinaus waren die peripheren Blutzellzahlen bei normalen Mäusen, die 2 Wochen lang mit KS-Fs bei 200 mg / kg / Tag behandelt wurden, nicht signifikant betroffen .

Kuraridin, Sophora Flavanon G, Kurarinon, Kushenol F und Norkurarinol haben eine extrem starke Tyrosinase-inhibitorische Aktivität . Kurarinol, Kuraridinol und Trifolirhizin hemmten die Melaninsynthese deutlich (> 50%) .

Der Wirkungsmechanismus von KS-Fs und Kurarinon beinhaltet die Hemmung der Tumornekrose alpha one (TNFal) -induzierte NF-kB-Aktivierung und Verbesserung der Apoptose . Die Apoptose-induzierende Wirkung wurde in Gegenwart von Taxol verstärkt. Bei H460-Xenotransplantat-Mäusen, die mit Kurarinon behandelt wurden, wurden eine Herunterregulation von Bcl-2 und eine Hochregulation von Caspase 8 und Caspase 3 in Tumoren beobachtet . KS-Fs und Kurarinon induzieren Apoptose in Tumoren, indem sie auf mehrere zelluläre Ziele einwirken, einschließlich Hemmung der NF-kB-Aktivierung und multipler Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivitäten . Kurarinon und Kuraridin dämpfen die NF-kB-Aktivierung durch Hemmung der IkBa-Proteolyse und der p65-Kerntranslokation sowie der Phosphorylierung der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) 1/2, der c-Jun-N-Terminalkinase (JNK) und der mitogenaktivierten p38-Proteinkinasen . Konstitutive NF-kB- und RSK2-Aktivitäten sind wichtige Kennzeichen menschlicher Krebsarten (einschließlich hämatopoetischer Malignome und solider Tumoren), so dass prenylierte Flavanone eine attraktive Klasse natürlicher Inhibitoren des ERK / RSK2-Signalwegs für die Krebstherapie darstellen (Tabelle 2).

Sechsundfünfzig Flavonoide wurden aus KS-Fs identifiziert. Einundzwanzig der KS-Fs haben Antitumoraktivitäten. Studien haben gezeigt, dass stärkere Antitumoraktivitäten in KS-Fs anstelle von KS-As-Fraktionen beobachtet werden. KS-Fs waren im Zellproliferationstest mehr als 10-fach wirksamer als KS-As. Eine weitere Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von KS-Fs in der klinischen Onkologie ist gerechtfertigt. KS-Fs könnte als botanische Medikamente für solide Tumoren entwickelt werden, und Kurarinon könnte als Markerverbindung verwendet werden. Zusätzliche strukturelle Modifikationen von KS-Fs-Verbindungen könnten auch potentere Wirkstoffkandidaten erzeugen.

5. Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven

Dieser Artikel fasste die Antitumorwirksamkeit und den Wirkungsmechanismus von Kushen und seinen Bestandteilen in vitro und in vivo zusammen. Viele Patente von Kushen-Extrakten wurden in den USA, China und anderen Ländern angemeldet (Tabelle 3). Diese Ergebnisse stärken die Hypothese, dass Kushen (oder seine Komponenten) allein oder in Kombination mit Chemotherapeutika verschiedene molekulare Signalwege in Tumoren modulieren oder zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden könnten. Studien, die hier und anderswo beschrieben werden, heben die Verwendung von Flavonoiden von Kushen als neuartige Chemopräventionsmittel für die Krebsintervention hervor. Es wird erwartet, dass zukünftige Studien mit Kushen dazu beitragen werden, verschiedene molekulare Mechanismen und Ziele für die Hemmung und Apoptose von Tumorzellen zu definieren. Die Anzahl der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Chemopräventionsstudien mit großen Stichproben mit Kushen ist sehr begrenzt. Umfangreiche klinische Forschung ist gerechtfertigt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Chemoprävention von Kushen allein oder in Kombination mit Chemotherapeutika weiter zu bewerten.

artikelnummer: 9364 CN1530109A

artikelnummer: 9364 CN101669945A

artikelnummer: 9364 CN101157689A


Patent	Patent number

Extract of Sophora flavescens flavonoids and uses thereof	US20050226943
Prenylated flavonoid derivatives having anti-inflammatory properties and Sophora flavescens extracts	Korea1020000077932
Extract of Sophora flavescens flavonoids and uses thereof	US20050226943
Compositions comprising matrine and dictamnine for behandlung oder Vorbeugung von Krebs und anderen Krankheiten	US2004192579A1
Arzneimittelzubereitung, die Matrine oder Epimatrin enthält, und ihre Anwendung in Analgetika	CN1347694A
Verwendung von oxidiertem Matrin zur Herstellung von Chemikalien zur Behandlung von Geschlechtskrankheiten	CN1530108A
Verfahren zur Herstellung einer pflanzlichen Zusammensetzung umfassend eine matrine	WO02067955A3
Verwendung von oxidiertem Matrin zur Herstellung von Chemikalien zur Behandlung von viraler Myokarditis
Doppelsalz gebildet durch Inosin und Matrin oder Oxymatrin und Anwendung davon auf dem Gebiet der Medikamente	CN101724002A
Pharmazeutischer Zweck der Verbindung umfassend Ferulasäure und Matrinalkaloid zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoarthropathie	CN101669946A
Anwendung von oxidiertem Matrin bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis B	CN1157717A
Gemeinsame Synergie von Ferulasäure und Matrinalkaloid und medizinische Anwendung davon
Medizinische Verwendung von Matrinalkaloid zur Förderung der Verdauungstraktkraft	CN1850075A
Arzneimittelzusammensetzung enthaltend Silymarin und Kurarinon oder Matrin und Verwendung davon	CN101357129A
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Kurarinon, Magnolienrebenfrucht und Ginseng zur Behandlung von Hepatitis	CN1970001A
Verwendung von Kurarinon zur Herstellung von Arzneimitteln zur postoperativen Wiederherstellung der Darmfunktion	CN1923198A
Kombination von Medikamenten mit Kurarinon und Glycyrrhetinsäure und Anwendung	CN1695624A
Oxymatrinzusammensetzungen und verwandte verfahren zur Behandlung und vorbeugung chronischer infektionskrankheiten	US2010022575A1
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Oxymatrin und Baicalin	CN1919205A
Medizinische Zusammensetzung von Oxymatrin und Polysaccharid	CN101081240A
Komplexsalz aus Silybin und Oxymatrin oder Matrin und verwendungen davon
Doppelsalz gebildet durch Inosin und Matrin oder Oxymatrin und Anwendung davon auf dem Gebiet der Medikamente	CN101724002A
Verfahren zur Trennung von Matrin und Oxymatrin aus Gesamtmatrinen	CN101585837A
Anwendung von Oxymatrin bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von akuter chronischer Herzinsuffizienz	CN101185647A
Anwendung von Oxymatrin bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Virushepatitis C	CN1350848A
Anwendung von Oxymatrin bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Leberfibrose	CN1350849A
Verwendung von aus Sophora flavescens extrahierten Alkaloiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch Mykoplasmen, Chlamydien und Pilze verursacht werden	CN101336958A
Zusammensetzungen zur Verbesserung von Hautzuständen umfassend Matrin oder dessen oxidierte Derivate	US2010099698A1
Oxymatrinzusammensetzungen und deren verwendung zur Behandlung und prävention chronischer infektionskrankheiten	WO2010011975A1
Herstellung und Verwendung von Silybin-bis-Succinat-Oxymatrin-Doppelsalz und Matrin-Doppelsalz	CN101297802A
Medikament mit spermizider Wirkung in vitro und bakteriostatischer Wirkung sowie Herstellungsverfahren und Anwendung davon	CN101757140A
Chinesische Medizin für Hepatitis B und seine Vorbereitung	CN1244409A
Medizinische Zusammensetzung zur Vorbeugung von Tumoren	CN101073611A
Anwendung von Kushen (Sophora flavescens) Flavon bei der Herstellung antihypoglykämische Mittel	CN1348762A

Tabelle 3

Patente von Kushen-Extrakten.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation (Grant No. 30701070), wissenschaftliches und technologisches Projekt von Shanghai (11DZ1971702), Forschungsfonds für Leberfibrose Wang Bao-En (20100048), Shanghai Rising-Star-Programm (08QA1406200), Xinglin Scholars Program der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, E-Institut der Shanghai Municipal Education Commission (Projekt E03008), innovatives Forschungsteam an Universitäten, Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai Key Laboratory für traditionelle chinesische klinische Medizin und Schlüsseldisziplinen der und Gallenblasenkrankheiten der staatlichen Verwaltung der traditionellen chinesischen Medizin der Volksrepublik China.