Das DOD Joint Pathology Center als Ressource für Forscher

ZUSAMMENFASSUNG

Das Joint Pathology Center (JPC) des Verteidigungsministeriums ist die weltweit größte Sammlung menschlicher Pathologieproben mit rund 7,4 Millionen Akzessionen. Das Biorepositorium, das während des Bürgerkriegs als Sammlung von Materialien aus medizinischen und chirurgischen Eingriffen von Armeearzten begann, beherbergt Proben und zugehörige Daten, die zu diagnostischen Zwecken gewonnen wurden. Es enthält auch mehrere Sammlungen von Exemplaren von Militärangehörigen, die eine gemeinsame, dienstbedingte Exposition oder einen medizinischen Zustand hatten. Dieser Artikel, der aus dem Bericht des Institute of Medicine 2012 „Future Uses of the Department of Defense JPC Biorepository“1 entnommen und angepasst wurde, fasst Informationen über das Repository, seine früheren Verwendungen und die zukünftigen betrieblichen Probleme und Herausforderungen zusammen, denen sich das JPC bei der Entwicklung eines Betriebskonzepts gegenübersieht, das es ihm ermöglicht, als Ressource für Forscher voranzukommen.

EINLEITUNG

Das Joint Pathology Center (JPC) wurde im National Defense Authorization Act von 2008 (PL 110-181, §722) geschaffen, um als „Pathologie-Referenzzentrum für die Bundesregierung“ zu dienen.“ Es arbeitet unter der Schirmherrschaft des Department of Defense (DoD) Uniformed Services University of the Health Sciences. Eine der 4 Aufgaben, die die Gesetzgebung dem GPA zuweist, ist die Instandhaltung, Modernisierung und Nutzung des ehemaligen Gewebearchivs des Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) (Die anderen 3 Aufgaben sind (1) diagnostische Pathologieberatung in Medizin, Zahnmedizin und Veterinärwissenschaften; (2) Pathologieausbildung, einschließlich medizinischer Graduiertenausbildung, einschließlich Residency- und Stipendienprogrammen und medizinischer Weiterbildung; und (3) diagnostische Pathologieforschung). Das Interesse an der Nutzung des Gewebespeichers für die medizinische Forschung war groß und wurde vom Defense Health Board als „unersetzlicher nationaler und internationaler Schatz“ eingestuft.2 Dieser Artikel befasst sich mit der Geschichte der Sammlung, seine früheren Verwendungen, und Fragen im Zusammenhang mit seinem zukünftigen Forschungswert und seiner Verfügbarkeit für das Studium durch Forscher.

HINTERGRUND: GRÜNDUNG UND GESCHICHTE DES ARMED FORCES INSTITUTE OF PATHOLOGY UND DES JOINT PATHOLOGY CENTER

Die Sammlung von Biospezies, die sich derzeit im Besitz des GPA befindet, hat ihren Ursprung im US-Bürgerkrieg. Das Army Medical Museum wurde 1862 von Brigadegeneral William Hammond gegründet.3 Es erhielt die Aufgabe, alle für die Militärmedizin interessanten Exemplare der krankhaften Anatomie zu sammeln und zu katalogisieren. Das Museum diente in erster Linie als Referenzsammlung, beherbergte aber auch das besuchende Publikum. Das Museum wurde 1910 in die Pathologieabteilung und das Lehrlabor unterteilt und begann seine Umwandlung von einem Lagerhaus zu einer Beratungs-, Forschungs- und Bildungseinrichtung.

In den frühen 1920er Jahren schuf das Museum in Zusammenarbeit mit der Akademie für Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde das erste Register im Repository. Register boten ein Mittel, mit dem medizinische Gesellschaften, die verschiedene Fachgebiete vertraten, Materialien spenden konnten, wodurch die Sammlung des Museums gestärkt und diversifiziert wurde, wertvolle Exemplare für die medizinische Gemeinschaft erhalten und Verbindungen zwischen zivilen Forschern und Museumsmitarbeitern hergestellt wurden.4 In den folgenden Jahren wurden mehrere weitere Register eingerichtet, darunter solche für lymphatische Tumoren (1925), Blasentumoren (1927), Zahn- und Mundpathologie (1933) und Dermatologie (1937). Die Einführung der Register und der fortgesetzte Beitritt von Tausenden von pathologischen Proben pro Monat führte dazu, dass das Museum 1946 in Army Institute of Pathology umbenannt wurde.4 Proben, die vor der Kriegserklärung der Vereinigten Staaten gegen Deutschland am 2. April 1917 eingegangen waren, wurden dem Army Medical Museum zugewiesen, obwohl die nach diesem Datum zugezogenen Exemplare als Zentrallager bekannt wurden.5

Der Zweite Weltkrieg brachte einen weiteren Zustrom von Proben in das Endlager und mit ihnen ein neues Mandat, um allen US-Streitkräften und der Veterans ‚Administration (jetzt dem Department of Veterans Affairs) als zentrales Pathologielabor zu dienen.4 In Anerkennung dieser Erweiterung der Mission wurde das Institut 1949 in AFIP umbenannt. Die Zahl der neuen Beitritte stieg in den 1950er Jahren weiter an und erreichte etwa 75.000 pro Jahr.6. Das Wachstum während des Zeitraums umfasste die Einführung von Zweigen in Labortieren; neue Anstrengungen in der Luft- und Raumfahrt, Luftfahrt, Forensik und geographische Pathologie; und Erweiterungen in militärischen und zivilen Konsultationen und in Bildungs- und Forschungsprogrammen. Allein in den Jahren 1955 bis 1960 wurden über 200 Forschungsstudien mit biorepositorischen Materialien durchgeführt.4

Wissenschaftliche und technologische Fortschritte in Bereichen wie DNA-Analyse, Mikroskopie und digitale Bildverarbeitung spornten die Arbeit des AFIP in den 1980er und 1990er Jahren an. Das AFIP Department of Forensic Sciences wurde 1988 zum Armed Forces Medical Examiner System (AFMES). Das DNA-Identifizierungslabor der Streitkräfte wurde 3 Jahre später in das AFMES aufgenommen. Dieses zentralisierte System ermöglichte die Überwachung von Todesfällen im aktiven Dienst und führte zur Erforschung von Verbesserungen der Schutzausrüstung und der Notfallmedizin.

In der Ära wurde auch das erste einer Reihe von Kriegs- und Kohortenregistern eingerichtet, die auf Anweisung des Kongresses oder auf Initiative der Veterans ‚Administration oder des DoD erstellt wurden.7 Dazu gehören Register für Militärangehörige, die am Golfkrieg, an der Operation Iraqi Freedom und an der Operation Enduring Freedom teilgenommen haben; ehemalige Kriegsgefangene; diejenigen, bei denen Leishmaniose diagnostiziert wurde; und diejenigen, die Agent Orange, abgereichertem Uran, Nervengiften oder eingebetteten Metallfragmenten ausgesetzt waren.8 Im Gegensatz zu fast allen anderen Materialien im Repository wurden Daten und Proben in diesen Registern gemäß Forschungsprotokollen gesammelt, die von einem Institutional Review Board überprüft wurden.7

Als das AFIP-Repository in das 21.Jahrhundert eintrat, diente es weiterhin als wichtige Ressource für die medizinische Gemeinschaft, da seine Mitarbeiter Bildungs- und Diagnosedienste anbieten und das Wissen durch Forschung verbessern. Residency Training, Stipendien, postgraduale Kurzkurse, Weiterbildung und Vorträge wurden sowohl für inländische als auch für internationale medizinische Fachkräfte angeboten, während modernste Technologien eingesetzt wurden, um Fortschritte in der Pathologie und anderen Wissenschaften zu erzielen.4 Bemerkenswerterweise verwendete ein Team von über 500 Mitarbeitern DNA—Analysen und andere Mittel, um Überreste zu identifizieren, die von den Terroranschlägen vom 11. September 2001 auf das Pentagon und an der Absturzstelle in Shanksville, Pennsylvania, geborgen wurden – 1 der umfassendsten forensischen Untersuchungen in der Geschichte der USA.4

Das BRAC-Gesetz (Base Realignment and Closure) von 1990 (PL 101-510) formalisierte einen Mechanismus zur Verbesserung der Effizienz des Militärs durch Schließung und Konsolidierung von Operationen. Die Empfehlung der BRAC-Kommission von 2005 forderte die Auflösung des AFIP — mit Ausnahme des Nationalmuseums für Gesundheit und Medizin und des Tissue Repository — sowie die Verlagerung des AFMES und des DNA-Registers.9 Daraufhin unternahm das Verteidigungsministerium eine Neubewertung der Verwaltung und des Umfangs seiner pathologischen Dienstleistungen.

Die Auflösung von AFIP gab Anlass zu Bedenken in den Bereichen klinische Diagnostik und Forschungspathologie, die sich auf den Verlust des sofortigen Zugangs zum Fachwissen des Personals konzentrierten.10 Das National Defense Authorization Act von 2008 (PL 110-181, §722) schuf das GPA, um die AFIP-Repository-Sammlungen zu absorbieren und Beratungsdienste, Bildung und Forschung fortzusetzen.

Die zivile Konsultationsmission des AFIP wurde im September 2010 eingestellt, und der GPA übernahm am 1. April 2011 die Verantwortung für die Annahme von Fällen des militärischen Gesundheitssystems und anderer Einrichtungen der Bundesregierung. Der GPA wurde im September 2011 voll funktionsfähig.

ÜBERBLICK: DAS JOINT PATHOLOGY CENTER REPOSITORY

Ab 2011 umfasste das JPC Tissue Repository rund 7.4 millionen Akzessionen ist es die größte Sammlung von menschlichen pathologischen Proben in der Welt. Etwa 3,2 Millionen der Akzessionen sind Teil des Zentraldepots (auch als Zentralsammlung bezeichnet), das sich hauptsächlich aus biologischen Materialien zusammensetzt, die seit 1917 von Militärs, anderen staatlichen und zivilen medizinischen Anbietern zur Konsultation eingereicht wurden. Die verbleibenden 4,2 Millionen zugelassenen Fälle bestehen aus Material aus militärischen Behandlungseinrichtungen, die im Rahmen des BRAC-Prozesses geschlossen wurden. Sie unterscheiden sich von der zentralen Sammlung dadurch, dass sie das gesamte Spektrum an Daten und Proben umfassen, die im Rahmen der routinemäßigen medizinischen Versorgung gesammelt wurden.

Alles in allem enthält das Repository

• — 55 millionen Objektträger.

• — 31 millionen in Paraffin eingebettete Gewebeblöcke.

• — 500,000 auf 700.000 feuchte Gewebeproben.

• — 29 gewebe-Microarray-Assays, von denen jeder Hunderte von Proben enthalten kann.

• — Digitalisierte radiologische Bilder.

• — Veterinär Pathologie Proben.11

Die Gewebeproben (Paraffin-eingebettete Gewebeblöcke und formalin-fixiertes Gewebe) umfassen den Großteil der Materialien, die für die medizinische und Grundlagenforschung verwendbar sind. Diese sind nicht auf seltene und seltene Krankheiten beschränkt, sondern stellen einige der weltweit größten verfügbaren Sammlungen von Gewebeproben nach Krankheiten dar. Die Akzessionen umfassen nicht nur neoplastische Prozesse, sondern auch nicht-neoplastische Proben wie Infektions- und Tropenkrankheiten.

Mit der GPA-Sammlung sind jedoch mehrere Probleme verbunden, die ihre Verwendung in der Forschung einschränken können. Viele davon sind charakteristisch für alle älteren Sammlungen von Biomaterialien und Sammlungen, die zu anderen Zwecken als der Forschung zusammengestellt wurden.12,13

Die Proben wurden unter unterschiedlichen Bedingungen und unterschiedlichen Protokollen gesammelt, deren Einzelheiten im GPA selten aufgezeichnet werden. Obwohl sie heute in klimatisierten Lagerräumen aufbewahrt werden, ist dies erst seit Mitte der 1980er Jahre der Fall, und ältere Exemplare waren wahrscheinlich hoher Hitze und Feuchtigkeit ausgesetzt. All diese Faktoren können ihre Analyse mit bestimmten Technologien beeinträchtigen. Darüber hinaus variieren die mit den Beitritten verbundenen Daten je nach Probe und Überstunden. Viele Proben haben begrenzte klinische Informationen und sehr begrenzte oder keine Follow-up-Informationen mit ihnen verbunden. Es kann daher schwierig sein, größere, allgemeinere Erhebungen der Materialien durchzuführen. Und die überwiegende Mehrheit der Proben wurde für die klinische Versorgung erhalten, und es gibt keine aufgezeichnete spezifische Zustimmung für ihre Verwendung in der Forschung. Diese Fragen müssen angesichts des sich ändernden rechtlichen und regulatorischen Umfelds im Zusammenhang mit Biospezimaten im Rahmen des Prozesses der breiteren Öffnung des GPA-Repositoriums für den Zugang von Forschern angegangen werden.

Asterand, ein kommerzieller Anbieter von humanem Gewebe und Biofluiden, wurde im September 2007 von der Uniformed Services University of the Health Sciences beauftragt, die Genauigkeit und Vollständigkeit seiner Datenbanken zu bewerten und den Zustand der Proben zu analysieren. Ihr Bericht enthält zusätzliche Details zur Qualität der Materialien in der Sammlung und ihrer Eignung für zukünftige Forschungszwecke.6

FRÜHERE FORSCHUNGSZWECKE DES BIOREPOSITORIUMS DES JOINT PATHOLOGY CENTER

Einer der Hauptgründe für die Erhaltung des Biorepositoriums des JPC ist, dass Proben aus dieser Sammlung maßgeblich zur Bewältigung von Fragen der öffentlichen Gesundheit beitragen.14 Das prominenteste Beispiel hierfür ist die Verwendung von Gewebeproben im Endlager zur Sequenzierung des Influenzavirus von 1918, an dem weltweit über 40 Millionen Menschen starben. Diese Forschung war insofern von großer Bedeutung, als sie Hinweise zur Vermeidung oder Abschwächung zukünftiger Influenzapandemien liefern kann. 1995 verwendete ein Forschungsteam unter der Leitung von Jeffery Taubenberger, Leiter der Abteilung für molekulare Pathologie des AFIP, eine Technologie, mit der RNA-Fragmente aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe extrahiert werden konnten, um das Influenzavirus von 1918 zu sequenzieren.15 Die Forscher untersuchten über 100 Autopsiefälle aus der Pandemie, die im AFIP-Biorepositorium gelagert wurden, und fanden 1 Fall, der positiv auf das Vorhandensein von Influenza-RNA getestet wurde. Aus dieser Probe sequenzierten sie 4 Gensegmente, die zeigten, dass der Erreger ein H1N1-Influenza-A-Virus war. Es wurde befürchtet, dass es nicht genug Material geben würde, um das gesamte Genom zu sequenzieren. Glücklicherweise stellte ein anderer Wissenschaftler, Johan Hultin, dem Institut eine infizierte Lungenprobe eines Influenza-Opfers von 1918 in Brevig Mission, Alaska, zur Verfügung, das er exhumierte.16 Die Forscher verglichen die Sequenzen eines Gensegments aus beiden Proben mit der Sequenz einer dritten Influenza-Probe von 1918, die nach einer zweiten Screeningrunde im Jahr 1997 im AFIP-Biorepositorium gefunden wurde, und stellten fest, dass die drei nahezu identisch waren. Die Forscher beschlossen, den Rest des Genoms mit der Probe zu sequenzieren, die das meiste Material enthielt, den Alaska-Fall. Am Ende waren Gewebeproben aus dem AFIP-Repository maßgeblich an der Sequenzierung von 4 von 11 Gensegmenten aus dem Influenzavirus von 1918 beteiligt. Im Jahr 2008 untersuchte Taubenbergers Team 58 Fälle aus der Influenza-Pandemie von 1918 im AFIP-Repository und „epidemiologische, pathologische und mikrobiologische Daten aus veröffentlichten Berichten für 8.398 postmortale Untersuchungen zu dieser Frage“, um festzustellen, dass die primäre Todesursache durch die Pandemie eine sekundäre bakterielle Lungenentzündung war.17 Die Daten korrelieren auch mit den Ergebnissen der Influenza-Pandemien von 1957 und 1968 und helfen bei der Planung zukünftiger Pandemien.

Proben aus dem AFIP-Biorepositorium waren im Laufe seiner Geschichte auch für andere Entdeckungen wichtig. US Army LTC Joseph Woodward war der erste Pathologe am Institut, das damals Army Medical Museum hieß. 1862 erzeugte er Gewebeschnitte aus Autopsien von Bürgerkriegsopfern, die an chronischem Durchfall litten. Woodward nutzte diese Abschnitte, um das Gebiet der Histologie in den Vereinigten Staaten zu revolutionieren, indem er die Verwendung synthetischer Anilinfarbstoffe zur Färbung bestimmter Gewebeteile etablierte — eine Praxis, die 2 Jahre zuvor in Deutschland unabhängig entwickelt worden war, aber die Vereinigten Staaten noch nicht erreicht hatte.18,19

Etwa 100 Jahre später, als Forscher biorepositorische Fälle von Kindern mit Reye-Syndrom untersuchten, stellten sie fest, dass das Syndrom mit der Verwendung von Salicylat (Aspirin) zur Behandlung von Windpocken und Infektionen der oberen Atemwege zusammenhängt.20 Nach dieser Entdeckung gab die Food and Drug Administration eine Warnung über die Verwendung von Aspirin bei Kindern und Säuglingen mit Influenza oder Windpocken heraus, und die Warnung korrelierte mit einem Rückgang des Auftretens des Reye-Syndroms.

AFIP-Forscher überprüften und führten Autopsien von 2003 bis 2005 an US-Marinesoldaten durch, die im Irak und in Afghanistan starben. Die erhaltenen Daten haben Einfluss auf den Schutz und die Behandlung unserer Truppen. Zum Beispiel stellten die Forscher fest, dass eine Rüstung, die Schulter, Rücken, Brust und Seite schützt, die meisten tödlichen Verletzungen verhindert21,22; dies führte zur Entwicklung einer effizienteren Körperpanzerung für Militärpersonal durch das DoD.23 Körperscans ergaben, dass die Nadeln und Schläuche, die in Soldaten mit kollabierter Lunge eingeführt wurden, für etwa die Hälfte des Militärpersonals zu klein waren. Dieser Befund veranlasste das DoD, auf dickere Schläuche umzusteigen, um kollabierte Lungen zu behandeln.23,24 Schließlich wurden Proben, die am AFIP archiviert wurden, verwendet, um seltene Krankheiten wie Papillomatose25 und Hibernom26 zu beschreiben, damit sie leichter diagnostiziert werden können.

Eine Historie des Biorepository4 aus dem Jahr 2011 enthält eine Reihe zusätzlicher Beispiele dafür, wie seine Vermögenswerte zur Verbesserung der Gesundheit von Angehörigen der Streitkräfte und der Öffentlichkeit eingesetzt wurden.

DIE EMPFEHLUNGEN DES INSTITUTE OF MEDICINE ZUR VERWENDUNG DES JPC TISSUE REPOSITORY

Da der Übergang vom AFIP zum JPC im Jahr 2010 stattfand, bat das DoD das Institute of Medicine (IOM), einen Expertenausschuss einzuberufen, der zu verschiedenen Fragen im Zusammenhang mit dem Betrieb des Biorepositoriums und der Verwaltung seiner Sammlung beraten sollte. Die in der Aufgabenbeschreibung gestellten Fragen konzentrierten sich auf Fragen im Zusammenhang mit der angemessenen zukünftigen Verwendung der Proben in Beratung, Bildung und Forschung. Daraufhin berief die IOM ein Expertenkomitee ein, das in den Bestätigungen aufgeführt ist, um auf diese Fragen zu antworten. Es wurde der Bericht 2011 „Zukünftige Verwendungen des Biorepositoriums des gemeinsamen Pathologiezentrums des Verteidigungsministeriums“1 erstellt, aus dem wesentliche Teile dieses Artikels entnommen oder angepasst werden.

Der Bericht des IOM-Ausschusses kam zu dem Schluss, dass die Gewährung eines breiten Zugangs zu den Materialien des GPA-Repositoriums das öffentliche Wohl durch die Weiterentwicklung medizinischer und wissenschaftlicher Erkenntnisse fördert. Es kommt auch dem Verteidigungsministerium zugute, indem es die Entwicklung von Informationen über die Determinanten von Krankheit und Gesundheit bei Servicemitgliedern und Veteranen fördert. Es wurden jedoch erhebliche Herausforderungen bei der Umwandlung des Endlagers in eine Ressource für biospezifische Forschungsmaterialien identifiziert.

Der Bericht behandelte zwei große Themen: betriebliche Überlegungen und die ethische, rechtliche und regulatorische Landschaft in Bezug auf die Verwendung der Materialien. Ein übergeordnetes Problem ist, wie oben erwähnt, die Unsicherheit über die Nützlichkeit einiger Biospezimen der Sammlung und der damit verbundenen Daten für Forschungszwecke. Der Ausschuss gab Empfehlungen zu Protokollen, die dem GPA bei seinen Entscheidungen darüber helfen sollten, wann potenziell nützliche Materialien aufbewahrt und wann Proben entsorgt werden sollten, die weder für die klinische Anwendung noch für die Forschung oder Bildung von besonderem Wert sind. Sie boten auch Vorschläge zu bewährten Verfahren, Verfahren und Schutzmaßnahmen an, um eine breite Nutzung des Gewebedepots zu erleichtern.

Der Bericht enthielt auch ausführliche Diskussionen und Empfehlungen zu den komplexen Überlegungen, die bestimmen, ob und wann Proben, die für klinische Zwecke gesammelt wurden, für Forschungszwecke verwendet werden können. Es gab dem GPA Leitlinien für die Entwicklung von Richtlinien und Prozessen, die nicht nur Transparenz und Respekt für die Subjekte zeigen, deren Proben sie halten, sondern auch flexibel genug sind, um sich an sich ändernde regulatorische und rechtliche Anforderungen und sich entwickelnde ethische Standards in Bezug auf Datenschutz und Informationssicherheit anzupassen.

Das Hauptproblem, mit dem sich das GPA bei der Erleichterung der Nutzung des Repositoriums auseinandersetzen muss, ist die Unsicherheit hinsichtlich des Nutzens seiner Sammlung von Biospezimaten. Abweichungen bei der präanalytischen Handhabung von Proben, bei der Probenvorbereitung und -fixierung, bei der Handhabung und Lagerung nach der Fixierung sowie in der Begleitdokumentation wirken sich stark auf ihre Eignung für einige Analyseformen aus. Das heißt nicht, dass solche Exemplare keinen Wert haben, aber es zeigt, dass die Betreiber eines solchen Endlagers in ihren Erwartungen und Darstellungen vorsichtig sein müssen. Fortschritte in der Technologie werden zweifellos die Kriterien für die Bestimmung, ob bestimmte Proben für den Zweck geeignet sind, so verändern, dass weniger oder mehr von ihnen nützlich sind.

Als eine der wenigen Quellen für Gewebeproben für seltene und seltene Krankheiten und als weltweit größte Sammlung von Proben nach Krankheitskohorten bietet das GPA nicht nur die einmalige Gelegenheit, wichtige Fragen zu Gesundheitsfragen in der Militär- und Veteranenpopulation zu beantworten, sondern auch die breitere medizinische Forschungsgemeinschaft zu unterstützen. Das Zentrum erkennt an, dass die Nutzung des Repositoriums in der Forschung einen organisierten Ansatz erfordert, der Partnerschaften fördert und die im IOM-Bericht beschriebenen erheblichen Herausforderungen angeht. Das JPC entwickelt sein Betriebskonzept anhand der IOM-Empfehlungen und geht davon aus, dass das Repositorium bis zum Geschäftsjahr 2016 für die Forschung einsatzbereit sein wird.

ACKNOWLEDGEMENTS

Wesentliche Teile dieses Artikels sind Auszüge oder adaptiert aus dem 2012 Institute of Medicine report Future Uses of the Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository. Dieser Bericht wurde vom Ausschuss für die Überprüfung der angemessenen Verwendung des Gewebespeichers von AFIP nach seiner Übertragung an das Joint Pathology Center verfasst: James Childress (Vorsitzender), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba und Susan Wolf.