Das Management der Eisenchelat-Therapie: Vorläufige Daten aus einem nationalen Register von thalassämischen Patienten

Zusammenfassung

Thalassämie und andere Hämoglobinopathien stellen ein wichtiges Gesundheitsproblem in den Mittelmeerländern dar und stellen eine enorme emotionale, psychologische und wirtschaftliche Belastung für ihre nationalen Gesundheitssysteme dar. Die Entwicklung neuer Chelatoren in den letzten Jahren hatte einen großen Einfluss auf die Behandlung von Thalassämie und auf die Lebensqualität von thalassämischen Patienten. Das italienische Gesundheitsministerium förderte eine neue Initiative zur Einrichtung eines Registers für thalassämische Patienten, das als Instrument für die Entwicklung kostengünstiger Diagnose- und Therapieansätze und für die Definition von Leitlinien dienen soll, die das am besten geeignete Management der Eisenchelattherapie und die korrekte Verwendung der verfügbaren Eisenchelatbildner unterstützen. Diese Studie stellt die Analyse der vorläufigen Daten dar, die für die Bewertung des aktuellen Status der Eisenchelat-Praxis in der italienischen thalassämischen Bevölkerung gesammelt wurden, und beschreibt, wie sich therapeutische Interventionen in den verschiedenen Altersgruppen der Patienten stark unterscheiden können.

1. Einleitung

Thalassaemia major ist eine chronische, fortschreitende Hämoglobinerkrankung, die lebenslange Bluttransfusionen erfordert. In Ermangelung einer geeigneten Behandlung ist eine Eisenüberladung jedoch die klinische Folge chronischer Transfusionen, die zu erheblichen Organschäden, Morbidität und Mortalität führen können. Historische Daten zeigen, dass eine Eisenüberladung bei transfusionsabhängigen Patienten nicht nur tödlich ist, sondern auch einen frühen Tod verursacht, der normalerweise mit Herzkomplikationen verbunden ist .

Eisenchelatbehandlung ist notwendig, um überschüssiges Eisen zu entfernen, aber die Wirksamkeit und der Erfolg der Behandlung hängen stark von Art und Zeitpunkt der Therapie sowie von der Einhaltung der Behandlung durch den Patienten ab .

Nur ein Chelatbildner, Deferoxamin (DFO), war viele Jahre verfügbar. DFO wurde für die klinische Anwendung bei Patienten mit Eisenüberladung aufgrund häufiger Bluttransfusionen (einschließlich Thalassämie und anderer angeborener Anämie) zugelassen und stellt nach den bestehenden nationalen oder internationalen Richtlinien nach wie vor die Standardtherapie mit Eisenchelaten dar. In den letzten 50 Jahren hat sich Deferoxamin als sicher und wirksam erwiesen und die Prognose transfusionsabhängiger Patienten radikal verändert. Trotz dieses gutartigen Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils verhindert die elterliche Verabreichung mit dem Ärgernis einer Infusionspumpe (für die subkutane Infusion über Nacht 5 bis 7 Nächte / Woche) eine optimale Compliance, insbesondere bei den jüngsten Patienten . Darüber hinaus können fast 10-15% der Probanden diesen Chelator aufgrund von Überempfindlichkeit oder toxischen Nebenwirkungen nicht verwenden, und die Mehrheit der Patienten lehnt DFO aufgrund der mit der Behandlung verbundenen schlechten Lebensqualität ab.

Diese Schwierigkeiten führten in den letzten Jahren zur Suche nach einer oral verabreichbaren Verbindung. Die Forschung führte zur Identifizierung mehrerer interessanter Moleküle, von denen jedoch nur zwei auf dem europäischen Markt erhältlich waren: Deferipron und Deferasirox.

Deferipron (DFP) wurde 1999 zugelassen und war viele Jahre lang der einzige orale Chelator in Europa zur Behandlung von Patienten, bei denen Deferoxamin kontraindiziert war oder eine schwerwiegende Toxizität aufwies. Seine Verwendung führte zu signifikanten Verbesserungen in Bezug auf Compliance und Lebensqualität . Darüber hinaus gibt es klinische Hinweise darauf, dass DFP beim Schutz vor Eisen-Kardiotoxizität wirksamer ist als DFO, wodurch das Überleben des Patienten erhöht und die signifikante Morbidität verringert wird .

Diese Befunde stimulierten auch die kombinierte Anwendung der beiden Medikamente mit dem Ziel, eine globale Verbesserung und reduzierte Toxizität bei der Behandlung von Eisenüberladung zu erreichen. Die Kombinationstherapie beruht insbesondere auf der Beobachtung, dass Patienten mit diesen beiden Chelatbildnern unterschiedlich auf die Eisenausscheidung und -toxizität ansprechen und ihre Kombination die Gesamteisenausscheidung erhöhen und die Toxizität verringern könnte. Es wird angenommen, dass Deferipron, das in der Lage ist, die Zellmembran zu durchqueren und somit Eisenpools zu erreichen, die für DFO nicht zugänglich sind, das Eisen des Gewebes in den Blutkreislauf zu Deferoxamin transportieren kann, wo es chelatisiert und schließlich ausgeschieden werden kann .

In Italien wurde Deferipron 1997 im Rahmen eines nationalen kontrollierten Programms vor der europäischen Marktzulassung eingeführt. Zu diesem Zeitpunkt wurde 532 Patienten aus 86 klinischen Zentren die neue orale Chelatbehandlung verschrieben. Das Programm umfasste pädiatrische Patienten (10,9% waren 6-11 Jahre alt), aber keine Kinder unter 6 Jahren wurden aufgenommen .

Im Laufe der Jahre wurde DFP, entweder allein oder in Kombination mit DFO, die bevorzugte Behandlung für ältere Kinder und Erwachsene, die eine kardiale Eisenüberladung reduzieren mussten. Im Jahr 2010 aktualisierte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) auf der Grundlage von Beweisen aus gesponserten und spontanen klinischen Studien das Registrierungsdossier und berichtete, dass „Daten aus der veröffentlichten Literatur mit dem Ergebnis der Apotex-Studien übereinstimmen und weniger Herzerkrankungen und / oder ein erhöhtes Überleben bei mit Ferriprox behandelten Patienten als bei Patienten mit Deferoxamin“ .

Vor kurzem wurde ein neuer oraler Chelator, Deferasirox (DFX), in Europa für Erwachsene und Kinder über 6 Jahren zugelassen, wenn er mit 7 ml / kg / Tag oder mehr transfundiert wird. Das Produkt ist auch als Zweitlinientherapie für Kinder im Alter von 2-6 Jahren mit Beta-Thalassämie zugelassen, die mit weniger als 7 ml/kg/tag oder mit einer anderen transfusionsabhängigen Anämie transfundiert wurden. Seine lange Halbwertszeit (11-19 Stunden) ermöglicht die Aufrechterhaltung der Plasmaspiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs für einen Zeitraum von 24 Stunden, was eine bequeme einmal tägliche orale Verabreichung ermöglicht. Langzeitdaten haben keine Zunahme oder unerwartetes unerwünschtes Ereignis unter der Deferasirox-Therapie sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten gezeigt, obwohl in letzter Zeit einige Bedenken hinsichtlich einiger Hinweise auf Zytopenie und Nierentoxizität geäußert wurden . DFX scheint der bevorzugte Chelator in Bezug auf Compliance und Lebensqualität zu sein, auch wenn der unangenehme Geschmack und die hohe Rate nicht schwerwiegender Nebenwirkungen gastrointestinaler Natur die Akzeptanz und die allgemein erwarteten Vorteile verringern.

Die Verfügbarkeit alternativer Therapien mit differenziertem Wirkmechanismus und Gewebeempfindlichkeit könnte eine entscheidende Rolle bei der kontinuierlichen Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität des thalassämischen Patienten spielen. Konsensrichtlinien zur optimalen Verwendung der verfügbaren Chelatoren sind jedoch noch in Vorbereitung.

Es wäre von großem Interesse, die Charakteristik von Patientenpopulationen zu identifizieren, die am besten von der Verwendung jedes Chelators profitieren können. Mangels prospektiver kontrollierter Vergleichsstudien können wir aus der Analyse der aktuellen Verwendung der verschiedenen Chelatoren und der der Verschreibung zugrunde liegenden medizinischen Entscheidung nützliche Informationen ableiten. Die kritische Bewertung dieser derzeitigen Verwendungen im Hinblick auf die bestehenden Leitlinien und Rechtsvorschriften sollte zu einer vernünftigen Verwendung dieser lebensrettenden Arzneimittel anregen.

1.1. Ziel der Studie

In Italien ist das „Interregionale Netzwerk für Thalassämie: HTA für die diagnostische und therapeutische Intervention bei Eisenüberladung“ ein kürzlich vom italienischen Gesundheitsminister gefördertes und gegründetes Projekt. Im Rahmen dieses Projekts wurde ein Register von Thalassämie-Patienten entwickelt und eingerichtet, um eine flexible Plattform für die Bewertung der Merkmale des Thalassämie-Major-Patienten und das Krankheitsmanagement einschließlich der Verwendung der verschiedenen Chelatbildner bereitzustellen. Weitere gesammelte Informationen umfassen das Ergebnis der Behandlung, die Rate unerwünschter Ereignisse, die Methoden zur Bewertung der Eisenablagerung und die Kosten für Therapien. Das Projekt läuft noch und die endgültigen Ergebnisse werden veröffentlicht.

Die vorliegende Studie stellt einen vorläufigen Bericht des ersten Datensatzes dar, der im Register gesammelt wurde. Die Daten wurden verwendet, um eine Prävalenzstudie durchzuführen, die darauf abzielte,(a)die demografischen Merkmale der Studienpopulation 11 und 5 Jahre nach der Einführung der beiden oralen Chelatoren DFP bzw.

2. Materialien und Methoden

2.1. Studiendesign und Standorte

Dies ist eine multizentrische Querschnittsstudie zur Eisenchelatbehandlung.

2.2. Studienpopulation

Die Studienpopulation besteht aus Probanden mit bestätigter Diagnose von Beta-Thalassämie major und unter Chelatbehandlung in den 15 teilnehmenden klinischen Zentren:(i)Ospedale „Madonna delle Grazie“ U.S. Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (Dr. A. Ciancio),(ii)A.O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D’Ascola),(iii)Ospedale “ Cardarelli“ UOS Talassemia Pediatrica ed Emoglobinopatie Pediatriche (Dr. A. Filosa),(iv)A.O.R.N. „Cardarelli“ U.O.C. Mikrozitämie (Dr. L. Prossomariti),(v)Osp. „S. Eugenio“ U.O. Tagesklinik Talassämie (Dr. P. Cianciulli), (vi) komplexe operative Einheit für pädiatrische Genetik und Immunologie—Service für Mikrozythämie Universitätskrankenhaus „G. Martino“ (Dr. B. Piraino), (vii) Krankenhausverwaltung Immunotransfusionszentrum(Dr. A. Di Caro), (viii) regionales Referenzzentrum für die Diagnose und Behandlung von Hämoglobinopathien. A. O. V. cerebrale (Dr. G. Calvaruso), (i^^) U. O. C. Hämatologie—Hämoglobinopathien, Krankenhaus G. di Cristina, Unternehmen von nationaler Bedeutung und hoher staatsbürgerlicher Spezialisierung, di Cristina, Ascoli—Palermo(Z. Borsellino), ( ^ ^ ) Krankenhaus „Villa Sofia“ U. O. S von Thalassämie (Dr. L. Pitrolo),(xi)P.O. „S. Bambino“ U.O.C. Servizio di Talassemia (Dr. G. Colletta),(xii)Talassemia Azienda O.U. Policlinico (Dr. M. A. Romeo),(xiii) Azienda Ospedaliera O.C.R. SCIACCA U.O.S. di Talassemia (Dr. C. Gerardi),(xiv) A.O. Umberto I U.O.S. Talassämie (Dr. S. Campisi),(xv)P.O.S. Luigi—S.Curro‘ U.O.D. Talassämie (Dr. S. Anastasi).

Da es sich bei dem Projekt um eine von der Basilikata geförderte Initiative handelt, kamen die Regionen, die als erste dem Register beigetreten sind, hauptsächlich aus Süditalien. Für das Ziel dieser Studie werden Daten von diesen ersten Teilnehmerzentren gesammelt. Bisher haben sich andere hämatologische klinische Zentren aus ganz Italien an dem Projekt beteiligt, und die Datenerhebung ist derzeit im Gange.

Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterzogen oder an interventionellen Studien teilnahmen, wurden von der vorliegenden Studie ausgeschlossen.

2.3. Gesammelte Daten

Für jeden Patienten wurden die folgenden Daten gesammelt und analysiert: (a) demografische Merkmale (Alter und Geschlecht), (b) Anamneseinformationen, (c) Daten zur Chelattherapie.

2.4. Leitlinien und zugelassene Indikationen

Einzelheiten zu den empfohlenen und zugelassenen Anwendungen der drei verschiedenen Chelatoren ergeben sich aus den einschlägigen bestehenden Leitlinien (Leitlinien für die klinische Behandlung von Thalassämie. Thalassaemia International Federation—2008 ; Praxisrichtlinien für das Management von Eisenüberladung bei Thalassaemia major und verwandten Erkrankungen. Italienische Gesellschaft für Hämatologie-2008 ; Consensus view on choice or iron chelation therapy in transfusional iron overload for inherited anaemia, UK Forum on Haemoglobin Disorders—2008 ) und aus der genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC), die in Italien für die drei Arzneimittel erhältlich ist.

2.5. Datenanalyse

Es wurde eine deskriptive Analyse nach Alter, Geschlecht, Eisenchelatbildner und Referenzzentrum durchgeführt, wobei Proportionen für kategoriale Daten, Mittelwert und Median als zentrale Tendenzparameter für kontinuierliche Daten, Standardabweichung (SD) und Minimum (min) und Maximum (max) verwendet wurden) Werte als Dispersionsparameter.

Die Daten wurden in Übereinstimmung mit den GCP-Verfahren (Italienisch D.M. 15/07/97), den Richtlinien für die Klassifizierung und Durchführung der klinischen Beobachtungsstudien (Italienisch G.U. n.76, 31/3/2008) und der Richtlinie für den Schutz und die Behandlung personenbezogener Daten (Italienisch DL 196/2003) erhoben.

3. Ergebnisse und Diskussion

3.1. Demografische Informationen

Wie im Oktober 2010 wurden insgesamt 981 Probanden in den 15 italienischen klinischen Zentren registriert, die am Register für thalassämische Patienten teilnehmen, von denen sich die meisten in Süditalien befanden (Tabelle 1).

Das kleinste Zentrum hatte 10 Patienten und das größte sogar 149 Patienten. In der Mehrzahl wurden sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten behandelt, wobei in 4 Zentren nur erwachsene thalassämische Patienten behandelt wurden.

Die demografischen Merkmale der in diese Studie einbezogenen Patientenpopulation sind in Tabelle 2 zusammengefasst. In der EU ist die Geschlechterverteilung zwischen Männern (47,2%) und Frauen (52,8%) ausgeglichen. Das globale Durchschnittsalter (± SD) beträgt 30,56 ± 10,47 Jahre, wobei der jüngste Patient 2 Jahre und der älteste Patient 60 Jahre alt ist. Die pädiatrische Population macht 11,5% der Studienpopulation aus (113 Probanden im Alter von 2-18 Jahren) und 95% der Patienten sind 45 Jahre oder jünger.

Einzelheiten zur Altersverteilung der Patienten, die eine Eisenchelat-Therapie erhalten, sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Patientenverteilung nach Alter und Geschlecht geschichtet.

Auf der Grundlage dieser Zahlen können wir zwei Hauptaspekte ableiten. Zunächst fällt auf, dass trotz der zahlreichen Präventionsanstrengungen im Laufe der Jahre 6% der thalassämischen Bevölkerung in Italien derzeit jünger als 12 Jahre sind und 11,5% der Patienten in der pädiatrischen Untergruppe sind. Die zweite Beobachtung betrifft das Durchschnittsalter der Patientenpopulation, das auf 30,56 ± 10,47 erhöht wird. Es wurde berichtet, dass sich das Durchschnittsalter der Patienten von 5 Jahren im Jahr 1965 auf 27 Jahre im Jahr 1995 verlagerte . Da DFX erst vor kurzem in Italien eingeführt wurde, ist dieser weltweite Anstieg des Durchschnittsalters auf die Verwendung von DFO und DFP zurückzuführen.

3.2. Aktuelles Management der Eisenüberladung

Als die in diese Studie eingeschlossene Patientenpopulation (981 Patienten) hinsichtlich der Therapieerfahrungen analysiert wurde, wurden 495 Patienten mit DFO behandelt (als Monotherapie oder Kombinationstherapie). Im Detail erhielten 271 Patienten (27,6% der Gesamtzahl) DFO, 185 (18,9%) wurden mit DFP behandelt und 304 Patienten (31,0%) erhielten DFX (Tabelle 3). Die Kombinationstherapie mit zwei Eisenchelatbildnern wurde 221 Patienten (22,5%) fast ausschließlich als Kombination von Deferoxamin und Deferipron verabreicht, die beide in Kombination (12,7%) oder als sequentielle Therapie (9,5%) angewendet wurden. Es wurde berichtet, dass nur 3 (0,3%) Patienten in unserer Kohorte Deferoxamin und Deferasirox in einer sequentiellen Therapie erhielten.

Die Analyse nach Zentren zeigt eine große Variabilität im präskriptiven Ansatz der Chelat-Therapie zwischen den verschiedenen klinischen Zentren. Die Verschreibungsrate von DFO kann zwischen 8,1% und 70,8% der Patienten variieren, während die Verschreibungsrate der DFP-Monotherapie je nach Überweisungszentrum zwischen 3,8% und 49,5% liegt. DFX, das letzte zugelassene Medikament, wird fast ausschließlich als Monotherapie eingesetzt. Nur die DFO + DFP-Kombinationstherapie scheint konsequenter verschrieben zu werden.

Die Verteilung der verschiedenen Chelatbildner nach Alter ist in Abbildung 2 dargestellt. Erwachsene Patienten scheinen gleichmäßig auf die vier verfügbaren Therapieoptionen verteilt zu sein (drei Chelatoren in der Monotherapie plus die kombinierte Behandlung). Im Gegenteil, in der pädiatrischen Population besteht eine klare Präferenz für die Verschreibung eines oralen Chelators (72,6%), und Deferasirox ist bei weitem der bevorzugte Chelator in dieser Altersgruppe (64,6%).

Abbildung 2

Eisenchelat-Behandlung in der pädiatrischen und erwachsenen Bevölkerung.

Diese Daten zeigen, dass in den verschiedenen Altersgruppen viele Unterschiede in Bezug auf die Verschreibungsrate jedes Eisenchelators bestehen. Diese Unterschiede können nur teilweise auf der Grundlage der zugelassenen Produktetiketten oder der bestehenden klinischen Empfehlungen erklärt werden, wie in Tabelle 4 aufgeführt.

In diesem Zusammenhang zeigen vorläufige Ergebnisse aus einem strukturierten Interview, das wir mit den teilnehmenden klinischen Zentren durchführen, um die medizinischen Gründe für die Änderung der verordneten Eisenchelattherapie zu untersuchen, dass der Hauptgrund für die Umstellung von DFO auf einen oralen Eisenchelator fast ausschließlich die schlechte Compliance im Zusammenhang mit dem Elternarzneimittel bei jüngeren Patienten ist. Auf der anderen Seite betrachtet jeder befragte Prüfer die kardiale Eisenüberladung als Grund für die Einleitung der simultanen Kombinationstherapie (Projekt „Interregionales Netzwerk für Thalassämie“, Internes Treffen, Rom, Mai 2010). Dieser präskriptive Ansatz bestätigt, dass Ärzte Deferipron (hauptsächlich in Verbindung mit DFO angewendet) eine wichtige Rolle als Eisenchelator zuweisen, insbesondere bei kardialem Risiko aufgrund einer Eisenherzüberlastung.

Abbildung 3 erläutert die Unterschiede zwischen den verschiedenen Chelatbildnern in den verschiedenen Altersgruppen.

Abbildung 3

Eisen-Chelat-Behandlung geschichtet nach Altersgruppe.

Insbesondere der Vergleich der aus der vorliegenden Studie abgeleiteten Verschreibungsrate mit den in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und den Leitlinien angegebenen empfohlenen Anwendungen hebt Folgendes hervor.

2-5 Jahre
Nicht mehr als 35% der kleinen Gruppe von Kindern unter 6 Jahren wird derzeit unter DFO-Monotherapie behandelt, dem einzigen Eisenchelatbildner, der als Erstlinientherapie in dieser Altersgruppe zugelassen ist. Über 60% von ihnen verwenden eine orale Chelatorbehandlung (DFX) und da diese Verwendung nicht zugelassen oder empfohlen wird, sollte sie als Off-Label-Anwendung betrachtet werden.

Darüber hinaus ist die Verwendung von DFO in Kombination mit DFP in dieser Altersgruppe sehr selten. Da in dieser Altersgruppe keine größere kardiale Eisenüberladung zu erwarten ist, sollte eine Monotherapie die einfachere und am besten geeignete Behandlung darstellen. Leider ist die einzige Monotherapie, die bisher gezeigt hat Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe ist DFO, für die jedoch Der nächtliche subkutane Verabreichungsweg bleibt ein Problem für jüngste Patienten. Die schlechte Einhaltung von DFO in dieser Altersgruppe ist ein Problem, das behauptet, angemessene orale Chelatorstudien bei jüngeren Kindern durchzuführen.

6-11 Jahre
Die Monotherapie mit einem oralen Chelator ist die am häufigsten verwendete Therapieoption in dieser Altersgruppe, wobei 13,5% der Patienten DFP und 67,6% DFX verwenden (Abbildung 3). Die Verschreibungsraten in dieser Gruppe zeigen die rasche Verbreitung des neu in Verkehr gebrachten oralen Chelatbildners DFX (zugelassen in Europa im Jahr 2006) bei den jüngsten thalassämischen Patienten, begünstigt vor allem durch die bequeme einmal tägliche Verabreichung, die es ermöglicht, die mit DFO verbundenen Compliance-Probleme zu überwinden, und positiv im Vergleich zur dreimaligen Verabreichung pro Tag für DFP.

12-17 Jahre
Die Chelat-Therapie in dieser Altersgruppe folgt einem ähnlichen Trend wie oben. Der Prozentsatz der Jugendlichen, die Deferoxamin erhalten, liegt bei nur 13%, und die oralen Chelatoren werden bei über 70% der Jugendlichen und Jugendlichen angewendet. Die kombinierte DFO + DFP-Behandlung in der jugendlichen Gruppe nimmt stark zu. Die gleichzeitige Verabreichung macht 11,3% der Behandlung in dieser Altersgruppe und die sequentielle Therapie 3,8% aus. Diese Daten stimmen mit der anerkannten Notwendigkeit überein, in dieser Altersgruppe ein robustes Eisenchelat-Programm zu starten, um eine Herzbeeinträchtigung zu vermeiden oder in den schlimmsten Fällen eine offene kardiale Eisenüberladung zu korrigieren. Es ist jedoch zu beachten, dass die kombinierte Anwendung (sowohl simultan als auch sequentiell) noch nicht zugelassen ist und die verfügbaren Daten zur Sicherheit / Wirksamkeit mit gut konzipierten großen kontrollierten Studien bestätigt werden müssen.

18-45 Jahre
Die Rate der mit DFO behandelten Patienten (entweder allein oder als Kombinationstherapie mit DFP) steigt mit dem Alter und macht 30-40% der Patienten über 26 Jahre aus.

Es ist interessant festzustellen, dass die orale Chelat-Praxis bei älteren Patienten radikal anders ist als bei den jüngsten. Tatsächlich stellt die Anwendung von DFP (entweder allein oder in Kombination mit DFO) die derzeitige Therapie für 40% der transfusionsabhängigen thalassämischen Patienten über 18 Jahren dar, während DFX nur bei 25% der Patienten angewendet wird. Die kombinierte Verabreichung von zwei Chelatoren (DFO + DFP) stellt in fast 25% der Jugendlichen die Therapie der Wahl dar.

Schließlich wurde in unserer Kohorte berichtet, dass zwei Patienten über 30 Jahre mit der DFO / DFX-Kombinationstherapie (sequentielle Modalität) behandelt wurden. Diese Anwendung ist jedoch nicht zugelassen, und es sind geeignete Studien erforderlich, um die Sicherheit, Wirksamkeit und das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten.

>45 Jahre
Die Anwendung von DFO (allein oder in Kombination) ist nach wie vor die Therapie der Wahl für thalassämische Patienten über 45 Jahre, gefolgt von DFP, das bei 24, 5% der Patienten angewendet wird. Im Gegenteil, die Verwendung von DFX als Monotherapie wird so niedrig wie 10%.

4. Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt, wie DFO von der Behandlung jüngerer Kinder ausgeschlossen wird und wie orale Chelatoren aufgrund des erwarteten Compliance-Vorteils trotz fehlender Genehmigung für das Inverkehrbringen bevorzugt werden Genehmigung. Dieser Compliance-Vorteil wird bei DFP weniger anerkannt, was häufig aus Sicherheitsgründen abgelehnt wird. Die EMA hat jedoch die DFP-Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert, was eindeutig auf eine mögliche Überlegenheit der kardialen Eisenchelatbildung hinweist, wie auch in den aktuellen Leitlinien vorgeschlagen, und es wird von Interesse sein, in zukünftigen Studien zu bewerten, ob diese Empfehlung auf die klinische Praxis angewendet wird.

Abschließend betreffen die wichtigsten Änderungen der Verschreibungsgewohnheiten in den letzten Jahren die dramatische Zunahme der Verwendung des neu zugelassenen oralen Chelators DFX; dies ist besonders häufig nicht nur bei bisher nicht chelatisierten Patienten (ab 2 Jahren), sondern auch bei älteren Kindern und Erwachsenen, die DFO ersetzen.

Darüber hinaus zeigt diese Studie, wie viele Patienten noch off-label verschrieben werden. Dies gilt für die Anwendung des oralen Chelators DFX in der Altersgruppe der 2-6-Jährigen (2,3% der Gesamtbevölkerung und 20,3% der pädiatrischen Bevölkerung) sowie für alle Anwendungen des kombinierten DFO+ DFP.

Schließlich ist es interessant festzustellen, dass Patienten ab 45 Jahren ihre derzeitige Therapie, die hauptsächlich aus DFO oder DFP als Monotherapie oder in Kombination besteht, nur ungern ändern. Diese Evidenz bringt zwei signifikante Implikationen für die Prognose und Sicherheit des Patienten mit sich. Einerseits hat die Verwendung von zwei Chelatoren mit leicht unterschiedlichem Wirkmechanismus das Gesamtüberleben der thalassämischen Patienten signifikant verlängert. Die zweite Beobachtung ist, dass, wenn eine gut kontrollierte Chelatbildung erreicht wird, das Problem der Compliance (das in der erwachsenen Bevölkerung fast vollständig ist) vernachlässigbar wird und die Aufrechterhaltung des Wohlbefindens sowohl für Patienten als auch für verschreibende Ärzte zum ersten Ziel wird.

Danksagungen

Das „Interregionale Netzwerk für Thalassämie: HTA für die diagnostische und therapeutische Intervention bei Eisenüberladung“ wurde vom italienischen Gesundheitsministerium und der italienischen Stiftung zur Heilung von Thalassämie „Leonardo Giambrone“ kofinanziert und von der Region Basilicata koordiniert.