Die Immuntherapie bei Kopf- und Halskrebs wird erweitert, es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Patientenauswahl und der Toxizität

Von Charlotte Bath
Februar 25, 2019

EINIGE PATIENTEN mit fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs können dauerhafte Reaktionen mit Immuntherapie erreichen, und die jüngsten Studienergebnisse deuten darauf hin, First-Line-Immuntherapie kann das Überleben bei Patienten mit rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen erhöhen. Es bestehen jedoch weiterhin Bedenken hinsichtlich der Auswahl der Patienten, die am ehesten von dieser Behandlung profitieren, und der Behandlung der behandlungsbedingten Toxizität. Fortschritte und Bedenken hinsichtlich der Anwendung der Immuntherapie bei Kopf- und Halskrebs wurden auf dem multidisziplinären Kopf-Hals-Symposium 2018 untersucht, das vom Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center und der Feinberg School of Medicine der Northwestern University in Chicago gesponsert wurde.1-3

Tanguy Seiwert, MD

“ Wir haben jetzt einige Patienten mit metastasiertem Kopf- und Halskrebs, die 4 Jahre von der Immuntherapie entfernt sind, was bisher unbekannt war „, sagte Tanguy Seiwert, MD, Assistenzprofessor für Medizin, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Universität von Chicago Medizin. Schließlich wird die Immuntherapie „alles verändern, was wir tun, wahrscheinlich für viele Krebsarten und definitiv für Kopf- und Halskrebs.“

Dauer der Antworten

JEFFREY A. SOSMAN, MD, Professor für Medizin, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University, überprüfte die Meilensteine in der Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für verschiedene Krebsarten. Beim Testen von antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein-4– (Anti-CTLA-4) -Wirkstoffen stellte er fest: „Das wichtigste Ergebnis war nicht, wie viele Patienten ansprachen, da es in der ersten Studie etwa 10% bis 15% betrug.“ Es war der „potenziell lebenslange“ Vorteil unter denen, die geantwortet haben.

Jeffrey A. Sosman, MD

Ebenso mit dem anti–programmierten Zelltod–Protein 1 (Anti- PD-1) Agent Nivolumab, „der eigentliche Hauptbefund ist nicht die Ansprechrate“, sagte Dr. Sosman. „Es ist die Dauer der Antworten.“ Diese Reaktionen dauern an und werden bei vielen Patienten ohne fortgesetzte Therapie aufrechterhalten. „Wie lange Patienten in Therapie sein sollten, ist noch unbekannt“, fügte er hinzu.

Immuntherapie funktioniert nicht bei jedem, gab Dr. Seiwert zu, aber wenn es funktioniert, „wird dieser Patient es nie vergessen. Diese Behandlungen sind nicht kreuzresistent mit anderen Modalitäten, einschließlich Chemotherapie oder Strahlentherapie, und sie haben eine Haltbarkeit, die sich von allem anderen unterscheidet, was wir haben.“

Zur Erstzeileneinstellung wechseln?

„BIS VOR KURZEM war die Situation für Patienten mit metastasiertem Kopf- und Halskrebs ziemlich düster“, bemerkte Dr. Seiwert. „Wir heilen viele Patienten im Voraus, aber wir machen es nicht sehr gut, wenn die Krankheit metastasiert ist.“ Die Ansprechrate mit Cetuximab „beträgt nur etwa 10%“, berichtete er. „Das progressionsfreie Überleben betrug mit Cetuximab etwa 2 Monate. Das Gesamtüberleben betrug etwa 6 Monate. Eine wirksame Behandlung war ein großer ungedeckter Bedarf.“

„Wir haben jetzt einige Patienten mit metastasiertem Kopf- und Halskrebs, die 4 Jahre von der Immuntherapie entfernt sind, was bisher unbekannt war.“

– Tanguy Seiwert, MD

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Zwei Checkpoint-Inhibitoren, Nivolumab und Pembrolizumab, wurden für Patienten mit rezidivierendem, inoperablem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses und Krankheitsprogression auf oder nach platinhaltiger Chemotherapie zugelassen. Dr. Seiwert stellte jedoch fest, dass Pembrolizumab in naher Zukunft „auf die erste Linie vorrücken könnte.“

Die Ergebnisse der KEYNOTE-048-Studie, die auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) 2018 berichtet wurde4 zeigten, dass das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs mit First-Line-Pembrolizumab allein im Vergleich zum Standard-Behandlungsschema von Platin, Fluorouracil und Cetuximab signifikant verbessert wurde. Bei Patienten mit hoher Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) betrug das Gesamtüberleben 14,9 Monate gegenüber 10 Monaten.7 monate für das EXTREME Regime – eine 39% ige Verbesserung. Bei Patienten mit niedriger PD—1-Expression betrug das Gesamtüberleben 12,3 Monate gegenüber 10,3 Monaten für das EXTREME Regime – eine Verbesserung von 22%.

„Diese Behandlungen früher voranzutreiben, ist sinnvoll“, sagte Dr. Seiwert. „Wenn Sie Immuntherapeutika auf hoch immunkompetente Patienten übertragen, funktionieren sie tatsächlich besser, obwohl sie wahrscheinlich mit etwas mehr Immuntoxizität verbunden sein werden.“

Dr. Seiwert sagte, er erwarte, dass First-Line-Pembrolizumab in naher Zukunft zugelassen wird. „Diese Daten verändern die Praxis. Der Standard der Pflege verändert sich buchstäblich unter unseren Füßen, und ich denke, er wird sich in den nächsten Jahren weiter ändern. Meine Hoffnung ist, dass es in Zukunft keine einheitliche Behandlung sein wird. Wir werden die Immuntherapie tatsächlich personalisieren.“

Raum für Verbesserungen

IN KEYNOTE-048 waren die objektiven Ansprechraten bei Patienten, die Pembrolizumab allein erhielten, tatsächlich niedriger. Dr. Seiwert erklärte: „Diese Behandlungen unterscheiden sich sehr von Chemotherapie oder gezielter Therapie. Patienten leben länger, obwohl sie nur bescheidene Ansprechraten haben. Das ist es, was wir wirklich tun wollen: dem Patienten mehr Zeit und auch eine gute Lebensqualität zu geben.“

Laut Dr. Seiwert gibt es noch viel Raum für Verbesserungen. „Wir müssen immer noch 60% bis 80% der Patienten helfen. Zumindest für einige Patienten haben wir jedoch einen prinzipiellen Beweis dafür, dass wir den Verlauf der metastasierten Erkrankung ändern können.“

Kombination von Immuntherapien

DR. SOSMAN erklärte die Gründe für die Kombination von Anti–PD-1– und Anti-CTLA-4-Antikörpern. Es basiert auf „der Idee, an beiden Enden des T-Zell-Immunitätszyklus die Antigen-präsentierende Aktivierung sowie die Effektorphase im Tumor zu blockieren.“ Obwohl die Kombination von Nivolumab und dem Anti–CTLA-4-Wirkstoff Ipilimumab das Überleben verbesserte, „ist der Nachteil der Kombination sicherlich eine erhöhte Toxizität“, bemerkte er.

„Wir müssen herausfinden, wie Studien mit Kombinationstherapien am effizientesten durchgeführt werden können und welche Studien am wichtigsten sind“, sagte Dr. Sosman.

„Ich glaube, dass diese Wirkstoffe auch bei lokoregionalem fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs eine Rolle spielen können“, kommentierte Dr. Seiwert. Es gibt eine große Anzahl von Studien, die im Wesentlichen Checkpoint-Inhibitoren als Zusatztherapien zu anderen Modalitäten wie der Strahlentherapie verwenden. „Die Frage ist, ob dies die Heilungsraten verändern wird“, anstatt nur das Überleben um ein paar Monate zu verbessern.

„Es besteht auch die Möglichkeit, eine Immuntherapie vor der Operation als neoadjuvante Behandlung durchzuführen“, erklärte Dr. Seiwert. „Wir haben jetzt ein bisschen Erfahrung damit bei etwa 10 Patienten. Wir sehen dramatische Schrumpfung, aber das ist noch experimentell.“

Vorhersage der Reaktion

„ES gibt jetzt einen Schub in Richtung Biomarker-Tests“, sagte Dr. Seiwert. „PD-L1 ist ein bescheiden hilfreicher Marker“, fügte er hinzu, und „kann auf Tumorzellen oder Immunzellen exprimiert werden.“

In frühen Studien mit Anti–PD-1-Wirkstoffen „sah es so aus, als ob Sie PD-L1 nicht exprimieren, Sie reagieren nicht“, sagte Dr. Sosman. „Dies hat jedoch praktisch bei keiner Krankheit gehalten. Es gibt eine Beziehung, aber es ist nicht schwarz und weiß. Patienten, die PD-L1-negativ sind, wie auch immer Sie es definieren, können immer noch auf eine Immuntherapie ansprechen.“

„Patienten, die jedoch PD-L1–negativ sindSie definieren es, können immer noch auf eine Immuntherapie ansprechen.“

– Jeffrey A. Sosman, MD

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Mutationslast ist jetzt „am meisten in Mode“ als Biomarker, sagte Dr. Sosman. „Diese Mutationen sind nicht unbedingt mit dem Antrieb des Krebses verbunden“, erklärte er. „Die Tumoren mit der höchsten Mutationsrate sind diejenigen mit den höchsten Antworten. Es ist nicht auf der ganzen Linie, und wir wissen, dass Patienten mit einer hohen Mutationsrate nicht reagieren können und umgekehrt, aber es ist eindeutig ein Faktor.“ Krebsarten mit hohen Mutationsraten umfassen Kopf- und Halskrebs, bemerkte er, und „sicherlich ist Rauchen ein großer Faktor.“

Sowohl humane Papillomavirus (HPV) -negative als auch HPV-positive Kopf-Hals-Tumoren „zeichnen sich durch viele genetische Veränderungen aus“, bemerkte Dr. Seiwert. „Je mehr Veränderungen Sie haben, desto mehr Möglichkeiten haben Sie für das Immunsystem, den Krebs zu erkennen. Tumore sind jedoch schlau: sie finden inhärent Wege um das Immunsystem herum.“

„Es ist klar geworden, dass einige Tumore immunologisch „kalt“ und nicht entzündet sind. Diese Tumoren werden nicht reagieren, und diese Tumoren mit aktiver Entzündung reagieren. Sie können auf Anti–PD-1 ansprechen „, sagte Dr. Sosman. „Für die kalte Jahreszeit müssen Sie noch mehr tun. Die Idee, T-Zellen einzubringen, kann auf viele Arten angegangen werden „, sagte er, unter anderem mit Rezeptoragonisten, aktivierenden Antikörpern und der Erzeugung der benötigten T-Zellen. Die chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zell-Therapie könnte auch verwendet werden, um die Fähigkeit der T-Zellen eines Patienten zu verbessern, Krebs zu erkennen und anzugreifen.

Immun–Checkpoint-Toxizität

OBWOHL nicht bekannt ist, welche Therapien in Zukunft mit Anti-PD-1-Wirkstoffen kombiniert werden, „wissen wir, dass fast alles, womit Sie sie kombinieren, immer noch das Problem der Immun-Checkpoint-Toxizität haben wird“, erklärte Dr. Sosman.

Autoimmunität kann jedes Organsystem betreffen, aber Haut, Gastrointestinaltrakt (GI), Leber und endokrine Organe sind am häufigsten. Mehrere Organsysteme können sowohl gleichzeitig als auch seriell betroffen sein, sagte Dr. Sosman. „Die Toxizität tritt meistens in den ersten 6 Monaten auf, aber selbst nach 1 oder 2 Jahren treten immer noch einige Toxizitäten auf. Es gibt Patienten im Alter von 2 Jahren, die eine schwere Toxizität entwickeln und daran sterben. Der Beginn ist nicht unbedingt vorhersehbar.“

„Ich sage den Patienten immer, dass dies eine natürliche Behandlung ist. Es stärkt das Immunsystem des eigenen Körpers. Und sie lieben diese Idee „, sagte Dr. Seiwert. „Gleichzeitig erklärt es auch die Nebenwirkungen. Grundsätzlich kann die Immuntherapie Autoimmunerkrankungen hervorrufen. Die meisten von ihnen sind mild, wie Hauterkrankungen. Manchmal können Sie jedoch in etwa 1% bis 3% der Fälle schwerwiegende Nebenwirkungen wie Pneumonitis haben, die möglicherweise lebensbedrohlich sind. Wenn es jedoch früh erkannt wird, können Sie es behandeln.“

„Die überwiegende Mehrheit der Toxizitäten ist vollständig reversibel“, sagte Dr. Sosman. Eine Ausnahme bildet die endokrine Toxizität. „Patienten können Hypothyreose entwickeln und werden wahrscheinlich ihr ganzes Leben lang Levothyroxin einnehmen. Das größere Problem ist die Nebenniereninsuffizienz „, bemerkte er. „Diese Patienten sind meiner Erfahrung nach lebenslang steroidabhängig.“

Toxizität / Wirksamkeit Beziehung

ES gibt wahrscheinlich eine Beziehung zwischen Toxizität und Wirksamkeit, obwohl es nicht eindeutig ist, und wahrscheinlich gibt es auch eine Reihe anderer Faktoren, kommentierte Dr. Sosman. „Ich sage den Patienten die ganze Zeit, wenn die Toxizität so stark ist, dass Sie die Therapie abbrechen, bedeutet dies nicht unbedingt, dass die Therapie fehlgeschlagen ist. In der Tat kann es das Gegenteil sein.“

Somit sind Nebenwirkungen der Immuntherapie ein wesentlicher Indikator, so Dr. Seiwert. „Wenn Sie keine Nebenwirkungen sehen, gibt es keinen Haupteffekt. Der Schlüssel ist, sie angemessen zu verwalten.“ Er sagt seinen Patienten, sie sollten keine Angst haben zu erwähnen, dass sie eine schwere Nebenwirkung haben. Er sagt ihnen: „Wenn Sie eine schwere Nebenwirkung haben, ist es wichtig, früh zu wissen, weil Sie auf der Behandlung bleiben können, wenn Sie es früh behandeln.“

Überlappende und synergistische toxische Wirkungen

„DIE TOXIZITÄTEN überlappen sich im Allgemeinen vollständig“, sagte Dr. Sosman. „Die einzige Toxizität, von der ich nicht glaube, dass wir sie jemals mit Anti–CTLA-4 gesehen haben, aber wir sehen sie mit PD-1, ist die diabetische Ketoazidose.“ Diese Nebenwirkung trat bei Patienten auf, die keinen Diabetes hatten und mit einer Glukose von 700 mg / dl und einem pH-Wert unter 7 in die Notaufnahme kamen. Obwohl es behandelbar ist, ist es nicht reversibel, also müssen Sie sich dessen bewusst sein „, bemerkte Dr. Sosman.

„Der Schweregrad hängt von der Behandlung ab, und sicherlich hat ein Anti–CTLA-4–Mittel mehr Toxizität als alle Anti-PD-1-Mittel“, bemerkte er. Darüber hinaus „ist die Toxizität bei Anti–CTLA-4-Wirkstoffen dosisabhängig. Das ist bei den Anti–PD-1-Wirkstoffen überhaupt nicht der Fall „, sagte Dr. Sosman.

Die gleichzeitige Gabe von zwei verschiedenen Wirkstoffen kann Toxizität vermeiden. „Eine erneute Anwendung mit demselben Wirkstoff kann jedoch häufiger zu Toxizität führen, jedoch nicht zu 100% der Zeit“, bemerkte Dr. Sosman. „Ein hochgradiges unerwünschtes Ereignis mit einer Wirkstoffklasse schließt die sichere Verabreichung der anderen Klasse nicht aus.“

Obwohl die Zahl der Kombinationstherapien wächst, sind Toxizitäten das Haupthindernis für eine effektivere Kombinationsimmuntherapie, wodurch eine Art „synergistische Toxizität“entsteht, sagte Dr. Sosman. Etwa „60% der Kombinationen sind mit Toxizitäten der Grade 3 und 4 verbunden.“ Seltene Toxizitäten wie Myositis oder Neurotoxizität, die lebensbedrohlich sein können, sind von großer Bedeutung“, teilte Dr. Sosman mit. Solche Todesfälle seien jedoch selten, stellte er fest und traten „bei weniger als 1% der Patienten auf.“

Schließlich wies Dr. Sosman auf die Bedeutung der multidisziplinären Versorgung hin. „Sie brauchen eine Gruppe von Internisten, mit denen Sie vertraut sind, wie in GI, Lungenmedizin, Endokrinologie und Neuroonkologie, um Ihnen zu helfen, diese Toxizitäten zu verwalten.“ ■

OFFENLEGUNG: Dr. Seiwert hat Honorare von AstraZeneca, Merck und Bristol-Myers Squibb erhalten; ist Berater für AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb und Aduro Biotech; hat institutionelle Forschungsgelder von Merck, Bristol-Myers Squibb und Jbl Therapeutics erhalten; und hat Reise- / Unterbringungskosten von Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca und Celgene erhalten. Dr. Sosman erhielt Honorare von und ist Berater für Genentech und MSD.

1. Seiwert T: Immuntherapie bei rezidivierendem / metastasiertem Kopf- und Halskrebs. 2018 Lurie Cancer Center Multidisziplinärer Kopf & Hals Symposium. Präsentiert am 11. November 2018.

2. Sosman J: Fortschritte in der Immuntherapie bei Krebs. 2018 Lurie Cancer Center Multidisziplinäres Kopf-Hals-Symposium. Präsentiert am 11. November 2018.

3. Sosman J: Management von Nebenwirkungen mit Immuntherapie. 2018 Lurie Cancer Center Multidisziplinäres Kopf-Hals-Symposium. Präsentiert am 11. November 2018.

4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Phase-III-Studie mit First-Line-Pembrolizumab bei rezidivierendem/metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom. 2018 ESMO Kongress. LBA8_PR. Präsentiert Oktober 22, 2018.