6.1. SGLT2-Inhibitoren
SGLT2 ist im Vergleich zu SGLT1 oder GLUT2 hochspezifisch für die proximalen Tubuli der Niere und daher ein bevorzugtes Ziel für spezifischere renale pharmakologische Interventionen. Daher hat die Idee, die Aktivität des SGLT2 zu stören, viel Aufmerksamkeit erregt .
Die Hemmung des SGLT2-Transporters ’setzt‘ das Reabsorptionssystem zurück, indem die Schwelle für Glykosurie gesenkt wird, was zur Korrektur der Hyperglykämie führt . Eine Senkung des Blutzuckerspiegels kann die Insulinresistenz im Muskel verbessern, indem die Insulinsignalisierung, die GLUT4- und Glykogensynthase-Aktivität erhöht werden .
Die Geschichte der SGLT2-Inhibitoren beginnt 1835, als Phlorizin in der Wurzelrinde von Apfelbäumen gefunden wurde . Viele Jahre später wurde festgestellt, dass es sich um ein unspezifisches SGLT1 und SGLT2 handelt, das die Glukosurie erhöhen, den Blutzuckerspiegel senken und die Insulinsensitivität in einem pankreatektomierten Tiermodell von T2DM normalisieren könnte . Dennoch konnte es aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen keine Behandlung für Diabetes werden. Da es nicht selektiv ist und SLGT1 an der Darmbürstengrenze hemmt, kann es ernsthafte Probleme bei der Aufnahme von Glukose aus der Nahrung verursachen. Die Hemmung von SGLT1 kann zu einer Glucose-Galactose-Malabsorption führen und Durchfall verursachen, Ereignisse, die natürlich bei SGLT1-Mangel auftreten . Darüber hinaus wird Phlorizin im Darm schlecht resorbiert und schnell zu Phloretin hydrolysiert, einer Substanz, die GLUT1 blockiert, was zu einer Störung der Glukoseaufnahme in mehreren Geweben führt . Anschließend wurden hochspezifische Inhibitoren von SGLT2 entwickelt, um einige dieser Mängel zu überwinden.
Ellsworth et al. entdeckten eine Gruppe von C-Arylglykosiden, zu der Dapagliflozin und Canagliflozin gehören. Sie sind resistent gegen den Abbau durch β-Glucosidase-Enzyme im Magen-Darm-Trakt. Darüber hinaus weist Dapagliflozin im Vergleich zu SGLT1 eine sehr hohe Empfindlichkeit für SGLT2 auf und blockiert die renale Glucosereabsorption um fast 40-50%. Mit dieser Behandlung können sie bis zu 80-85 g Glukose pro Tag ausgeschieden werden . Klinische Studien, in denen die Behandlung mit Dapagliflozin entweder als Monotherapie oder in Verbindung mit Metformin oder mit Insulin bei Patienten mit T2DM untersucht wurde, haben seine Wirksamkeit bei der Senkung der Glukose- und HbA1c-Spiegel gezeigt . Die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin wird nicht durch eine fettreiche Mahlzeit beeinflusst, und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen mit mehreren anderen Arzneimitteln zur Behandlung von T2DM vor .
Studien am Menschen mit Canagliflozin sind begrenzter als mit Dapagliflozin. Es wurde gezeigt, dass beide Arzneimittel ähnliche therapeutische Eigenschaften aufweisen . Canagliflozin könnte eine wichtige, dosisabhängige Senkung der mittleren renalen Glukoseschwelle auf etwa 60 mg/dl (3,33 mmol/l) bewirken.
Es gibt zahlreiche andere SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Sergliflozin, Remogliflozin, Ipraglifozin und Empagliflozin. Einige von ihnen, wie Ipraglifozin und Empagliflozin, werden in Phase-III-Studien getestet und versprechen sehr gute Ergebnisse, während andere Verbindungen in klinischen Studien aufgrund möglicher Nebenwirkungen (Sergliflozin) oder der Anfälligkeit für Hydrolyse durch β-Glucosidase-Enzyme (Sergliflozin und Remogliflozin) enttäuscht haben .
Wie bereits erwähnt, zeigten Patienten mit BRD häufig eine höhere Glucoseausscheidung im Urin von fast 120 g pro Tag. Es bleibt unklar, warum die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht die gleichen Glykosurie-Werte erreichen kann, selbst wenn die maximalen Dosen verwendet werden. Darüber hinaus können SGLT2-Null-Mäuse nur bis zu einem Drittel der gefilterten Glucose reabsorbieren , aber Probanden, die Dapagliflozin einnehmen, reabsorbieren ~ 50% in den höchsten Dosen. Darüber hinaus blockiert der nichtselektive Inhibitor Phlorizin die Reabsorption vollständig. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass SGLT1 eine größere Rolle in der Niere spielt, als bisher angenommen . Es gibt einige Theorien, die die Antisense-Nukleotid-Technologie einschließen, um SGLT2 auszuschalten, um einen höheren Grad an Blockade der Glucosereabsorption als die SGLT2-Hemmung zu erreichen. Vorläufige Daten bei Menschen mit T2DM mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die SGLT2-Hemmung proportional weniger Glykosurie verursacht als bei Patienten mit erhaltener Nierenfunktion . Diese Ergebnisse bestätigen, dass eine niedrige GFR bei Patienten mit T2DM mit einem vergleichbaren Verlust der tubulären Absorptionskapazität einhergeht, der die erwartete Folge des Nephronverlusts darstellt .
Der Ansatz, die Hyperglykämie bei T2DM durch Blockierung der Glukosereabsorption zu senken, hat viele Attraktionen. Eine davon ist die Aktivität von SGLT2-Inhibitoren, die nicht von der pankreatischen β-Zellfunktion abhängt, die sich mit der Zeit verschlechtert. Dies ist die einzige Klasse von Arzneimitteln, die diesen Wirkmechanismus aufweisen. Andere Arzneimittel wie die Insulinsekretagogen und Insulinsensibilisatoren (Thiazolidindione und Metformin) hängen von der Insulinsekretion ab. Die Insulinunabhängigkeit ihrer Wirkung weist darauf hin, dass das Risiko einer Hypoglykämie sehr gering ist .
Infolgedessen kann die Leber auf die induzierte Glykosurie reagieren, indem sie die Glukosefreisetzung erhöht. Der Mechanismus für eine erhöhte Glukoseausscheidung in der Leber ist nicht gut verstanden. Die relativ geringe Abnahme der Plasmaglukose, aber auch der Insulinkonzentrationen nach massiver Glykosurie kann die endogene Glukosefreisetzung stimulieren. Andere zusätzliche Mechanismen sind nicht ausgeschlossen. Darüber hinaus ist der Glukoseausstoß bei Patienten mit T2DM, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, normalerweise nicht ausreichend verringert, um normale Glukosewerte zu erreichen und aufrechtzuerhalten . Die Anpassung des Glukosestoffwechsels an massive Glykosurie bedarf weiterer Untersuchungen.
Osmotische Diurese begleitet Glykosurie. Es wird normalerweise eine Zunahme der Urinausscheidung mit akuter SGLT2-Hemmung festgestellt; während die chronische Verabreichung von SGLT2-Inhibitoren von einem überschüssigen Urinvolumen von 200-600 ml pro Tag begleitet wird. Infolgedessen wird ein Anstieg des Hämatokrits festgestellt, der jedoch moderat ist, und klinische Anzeichen einer Volumenarmut wie Tachykardie und orthostatische Hypotonie werden selten beobachtet .
SGLT2-Inhibitoren bestimmen die Blockierung der Glucose- und Natriumreabsorption und es tritt auch eine Natriurese auf. Änderungen der Serumnatriumkonzentration treten bei chronischer SGLT2-Hemmung nicht häufig auf, da auf Nephronebene eine verringerte Natriumreabsorption im proximalen Segment die Zunahme der Natriumabgabe an den juxtaglomerulären Apparat bestimmt und die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) auftritt. Bei experimentellen diabetischen Ratten, die mit einer salzreichen Diät gefüttert wurden , konnte die SGLT2-Hemmung einen Blutdruckanstieg verhindern. Diesem Effekt kann durch eine Aktivierung des RAAS entgegengewirkt werden, wenn ein Volumenmangel als Folge einer übermäßigen Diurese auftritt. Die SGLT2-Hemmung bei Patienten mit T2DM bestimmt auch die Senkung des Blutdrucks (um 2-5 mmHg) . Die möglichen Erklärungen können die verstärkte Natriurese und die RAAS-Deaktivierung sein . Da die meisten Personen mit T2DM auch einen hohen Blutdruck aufweisen, ist dieser Effekt in der klinischen Praxis von großer Bedeutung.
Mehrere klinische Phase-III-Studien mit Dapagliflozin berichteten über eine Abnahme der Serumharnsäurekonzentrationen . Natrium und Harnsäure werden unter verschiedenen physiologischen Umständen und auch als Reaktion auf verschiedene Arzneimittel wie Diuretika und Antihypertensiva zusammen gehandhabt. Mehrere natriumabhängige Phosphattransporter können auch Urat in den Urin ausscheiden. Daher wird die durch SGLT2-Inhibitoren bestimmte Ausscheidung von Urat durch diesen Mechanismus erklärt. GLUT9 könnte eine alternative Erklärung darstellen. GLUT9 stellt einen Antiporter dar, der Glukose gegen Harnsäure austauscht; Seine beiden Isoformen wirken zusammen, um Glukose aus dem Tubuluslumen im Austausch gegen Harnsäure wieder aufzunehmen .
Ein weiterer wichtiger Effekt der SGLT2-Hemmung ist der Gewichtsverlust. Klinische Studien bei Patienten mit T2DM haben eine Abnahme von 2,5–4,0% des Körpergewichts berichtet . Zunächst ist dieser Gewichtsverlust überwiegend auf Flüssigkeitsdepletion zurückzuführen, aber bald darauf tritt der Verlust von subkutanen und viszeralen Depots von Fettgewebe auf. Dieser Effekt wird durch einen wichtigen Kalorienverlust durch den Urin verursacht. Dennoch bleibt der Gewichtsverlust nach mehreren Monaten der Behandlung konstant .
Klinisch gesehen ist die häufigste und unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren die hohe Inzidenz von Urogenitalinfektionen. Diese Infektionen wurden bei Frauen häufiger beobachtet als bei Männern, die SGLT2-Hemmer einnahmen, und treten tendenziell bei anfälligen Probanden auf; Dazu gehören Frauen nach der Menopause, Harnwegsinfektionen in der Vorgeschichte oder schlechte Hygiene. Interessanterweise berichteten Studien mit Dapagliflozin zusätzlich zu Metformin über einen nicht signifikanten Unterschied in der Inzidenz urogenitaler Infektionen zwischen Personen in der Placebo- und der Behandlungsgruppe , während bei Personen, die Dapagliflozin zusätzlich zu Insulin erhielten, der Unterschied signifikant war . Dies könnte ein möglicherweise erhöhtes Risiko für diese nachteilige Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittenem T2DM erklären (wenn die Immunfunktion möglicherweise defekt ist) .
Die Inzidenz urogenitaler Infektionen nimmt bei Langzeitbehandlung tendenziell mit der Zeit ab, wenn die Anpassung an die Behandlung installiert ist oder der Ausschluss anfälliger Personen im Laufe der Zeit auftritt. Noch wichtiger ist, dass Infektionen der oberen Harnwege, die tendenziell schwerwiegender sind als die der unteren Harnwege, nicht häufig sind, obwohl die gemeldete Patientenexposition derzeit zu begrenzt ist, um dieses unerwünschte Ereignis auszuschließen .
Ein weiteres gemeldetes Ereignis war ein sehr geringer, aber konsistenter Anstieg der PTH-Spiegel (<2.0 ng/l) zusammen mit erhöhter Plasmaphosphatkonzentration. Das erhöhte PTH könnte auf eine milde Form des sekundären Hyperparathyreoidismus hindeuten, aber die bisher verfügbaren Studien bieten nur sehr wenige Daten zu den Langzeitwirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf den Knochenstoffwechsel, was Platz für andere klinische Studien zu diesem wichtigen Thema macht.
Es gab Berichte über mehrere Fälle von Blasenkrebs und Brustkrebs bei Patienten mit T2DM, die mit Dapagliflozin behandelt wurden . Studien mit einer großen Anzahl von Patienten mit verschiedenen SGLT2-Inhibitoren sind erforderlich, um das damit verbundene erhöhte Risiko für Brust- oder Blasenkrebs zu bewerten .
Theoretische Sicherheits- und Verträglichkeitsbedenken schließen auch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ein . Obwohl bisher keine Daten vorliegen, die darauf hindeuten, dass die SLGT2-Inhibitoren die Verschlechterung der Nierenfunktion bestimmen oder dafür verantwortlich sein würden, haben die wenigen klinischen Studien, in denen diese Arzneimittel untersucht wurden, eine relativ kurze Dauer (6-12 Monate). Darüber hinaus spekulieren mehrere Autoren, dass SGLT2-Inhibitoren eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung von diabetischer Nephropathie spielen könnten. Erstens verringert eine verbesserte Blutzuckerkontrolle das Risiko einer diabetischen Nephropathie und anderer diabetischer Komplikationen . Zweitens kann durch Erhöhung der Natriummenge im juxtaglomerulären Apparat die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren eine schützende Wirkung auf die Niere bestimmen, unabhängig von Glucose verringert.
Bei T2DM verringert die hohe Menge an Glucose und Natrium, die im proximalen Tubulus absorbiert werden, die Menge an Natrium, die dem juxtaglomerulären Apparat zugeführt werden soll. Somit wird der glomerulotubuläre Rückkopplungsreflex aktiviert; Dies führt zu einem hohen renalen Plasmafluss, erhöhtem intraglomerulären Druck und erhöhter GFR. Alle diese Prozesse können eine normale Salzabgabe an den juxtaglomerulären Apparat induzieren; Dies kann jedoch zu einem erhöhten intraglomerulären Druck führen. Alle diese Veränderungen der renalen Hämodynamik führen zu einer Nierenhypertrophie, und das Ergebnis wird schließlich durch diabetische Nephropathie dargestellt . SGLT2-Inhibitoren können diabetische Nephropathie verhindern, indem sie den glomerulotubulären Rückkopplungsreflex hemmen und daher die Natriumzufuhr zum distalen Nephron erhöhen . Dennoch ist diese Therapie bei Patienten mit einer geschätzten GFR (eGFR) < 45 ml / min / 1, 73 m2 kontraindiziert und muss bei eGFRs von 45-60 ml / min / 1, 73 m2 in niedrigeren Dosen angewendet werden . Es wird erwartet, dass neue klinische Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren bewerten.
Die Pathogenese des Typ-2-Diabetes kombiniert zahlreiche Defekte in vielen Geweben. Daher gibt es kein einziges Antidiabetikum, das alle Stoffwechselstörungen kompensieren kann, und eine gute Behandlung von Diabetes erfordert die Verwendung mehrerer Medikamente in Kombination. Mit einer einzigartigen Pharmakokinetik und einem speziellen Wirkmechanismus können die SGLT2-Inhibitoren nicht nur als Monotherapie, sondern auch in Kombination mit derzeit verfügbaren Antidiabetika eingesetzt werden .
