Dynamische kinetische Auflösung in der asymmetrischen Synthese

Noyoris asymmetrische Hydrierungbearbeiten

Eine der klassischeren Anwendungen von DKR ist die asymmetrische Hydrierung von Noyori. Das Vorhandensein eines sauren Zentrums zwischen zwei Carbonylgruppen ermöglicht eine einfache Epimerisierung am chiralen Zentrum unter basischen Bedingungen. Um für eines der vier möglichen Stereoisomere auszuwählen, wird ein BINAP-Ru-Katalysator verwendet, um das Ergebnis der Reaktion durch die sterische Masse des Phosphorliganden zu steuern. Einige der frühen Transformationen sind unten gezeigt.

Asymmetrische Hydrierung von Dicarbonylsystemen mit einem (R)-BINAP-Ru-Katalysator. Die Epimerisierung erfolgt durch 2 Äquiv. von LDA.

Um das stereochemische Ergebnis weiter zu verstehen, muss man sich die Übergangszustandsgeometrie ansehen.

Übergangszustände von Dicarbonylsystemen. (P-P= (R)-BINAP, X= Cl, H, H2 oder Lösungsmittel)

Die sterische Masse des BINAP-Liganden in Verbindung mit der Koordination von Ruthenium zu den Carbonylsauerstoffatomen führt zu einer hohen Selektivität für die Wasserstoffinsertion auf einer Seite. Diese resultierende Stereochemie von (R, S) und (R,R) wird in 94,5% Ausbeute erhalten, während die anderen drei Stereoisomeren im Bereich von 0,5-3% Ausbeute liegen. Noyoris Leistungen von 1990 ebneten den Weg für noch nützlichere Anwendungen von DKR.

Asymmetrische Konjugatreduktionbearbeiten

Etwa ein Jahrzehnt später nutzten Jurkauskas und Buchwald auch die dynamische kinetische Auflösung zur Hydrierung konjugierter Systeme. Die 1,4-Addition zu cyclischen Enonen ist in vielen Reaktionsschemata durchaus üblich, jedoch tragen asymmetrische Reduktionen in Gegenwart eines leicht epimerisierbaren Zentrums zur Komplexität bei, wenn versucht wird, nur ein Zentrum zu modifizieren. Durch den Einsatz einer kupferkatalysierten Reaktion konnte Buchwald jedoch eine 1,4-Reduktion im großen Enantiomerenüberschuss (ee) erreichen. Um eine hohe Epimerisationsrate zu erreichen, wurde eine starke sperrige Base wie Natrium-t-Butoxid verwendet, um ein schnelles Gleichgewicht zu gewährleisten.

Dynamische kinetische Auflösung von 1,4 Konjugatreduktion. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt ist die Kupferkomplexwechselwirkung mit der Doppelbindung und der Transfer von Wasserstoff.

1,4 konjugatreduktion zu cyclischen Enonen.

Kupfer erwies sich als ein ausgezeichnetes Metall in dieser Reaktion aufgrund seiner Fähigkeit, mit dem Sauerstoff zu komplexieren, wenn der Wasserstoff hinzugefügt wurde. Als weiches Metall bevorzugt Kupfer die 1,4-Addition gegenüber der 1,2-Addition stark, wobei das Alken ein weicheres, stärker polarisierbares Elektrophiles ist. Wieder wurde BINAP der Ligand der Wahl wegen seiner sterischen Selektivität und senkte die Übergangszustandsenergie des Ausgangsmaterials in der linken Spalte. Darüber hinaus wurde PMHS als relativ weniger reaktives Silan verwendet. Dies verhinderte den Verlust von ee vor der Entschützung mit Tetra-n-Butylammoniumfluorid (TBAF).

Asymmetrische Aldolreaktionbearbeiten

Neben Hydrierreaktionen wurden mit DKR auch andere Bindungen gebildet, die sehr erfolgreich sind. Die Aldolreaktion wurde hauptsächlich wegen der inhärenten Herausforderung, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden, umfassend erforscht. Ward und Kollegen konnten die Prolin-katalysierte Aldolreaktion zusammen mit der dynamischen kinetischen Auflösung verwenden, um eine hohe enantioselektive Reaktion zu erhalten.

Stereoselektive prolinkatalysierte Aldolreaktion.

Bei dieser Reaktion katalysiert Prolin die Reaktion durch Bildung eines Enamin-Intermediats, das hoch nukleophil ist. Die Säuregruppe am Katalysator erleichtert die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildung durch Koordination mit dem Aldehydsauerstoff. Dies verbessert die Stereoselektivität und Ausbeute erheblich. Ward und seine Mitarbeiter fanden auch heraus, dass durch Zugabe von Spuren von Wasser zum DMSO-Lösungsmittel die Ausbeute der Reaktion stark erhöht wird, höchstwahrscheinlich durch Unterstützung des Protonentransfers von Prolin zu dem sich neu bildenden Alkohol.

Felkin-Modell des Übergangszustandes. Die Stereochemie wird durch die gerichtete Wasserstoffbindung und den vergrößerten Abstand zwischen den sperrigen Schwefelringen bestimmt.

Die Selektivität für dieses Produkt lässt sich am besten durch das Felkin-Modell erklären. Das cyclische (E) -enamin kann einen günstigen Übergangszustand durchlaufen, in dem der Aldehyd eine Anti-Beziehung relativ zum ankommenden Nukleophil sowie eine 1,2-syn-Beziehung zwischen dem Aldehyd und seinem benachbarten Ringsystem eingeht. Der Übergangszustand ist oben dargestellt.

Enzym-Metall-Reaktionenbearbeiten

In jüngerer Zeit haben viele Forschungsgruppen versucht, Enzyme in DKR-Synthesewegen einzusetzen. Aufgrund der im Allgemeinen hohen Spezifität für Substrate erweisen sich Enzyme als lebenswichtige Katalysatoren für die Bindung an nur ein Stereoisomer im racemischen Gemisch. 2007 entdeckte Bäckvall eine Enzym-Metall-gekoppelte Reaktion, die Allylacetate mit ausgezeichneter Stereospezifität in Allylalkohole umwandelt.

Enzymmetallgekoppelte Hydrolyse von Acetaten in stereoselektiver Weise. Candida antarctica Lipase B (CALB) ist das katalytische Enzym, das zur Auswahl des (R) Acetats verwendet wird.

Bei dieser Reaktion wird ein Pd (0) -Komplex verwendet, um die Chiralität des Acetatzentrums mit einer Geschwindigkeit zu interkonvertieren, die schnell genug ist, um eine vollständige Racemisierung sicherzustellen. Wenn dies erreicht ist, hydrolysiert das CALB-Enzym selektiv das (R) -Substrat aufgrund der geringen Bindungsaffinität für das (S) -Substrat. Man erhält fast ausschließlich den (R)Allylalkohol in 98% ee.

Um diese Chemie zu erweitern, entwarf Bäckvall ein Eintopfsystem mit zwei Reaktionen, das das stereochemische Ergebnis einer DKR-Reaktion nutzt, um eine zweite energetisch günstige Reaktion mit hoher Enantioselektivität zu durchlaufen.

Tandem DKR-intramolekulare Diels-Alder-Reaktion. Das Rutheniumdimer erleichtert die Racemisierung an der allylischen Position ähnlich wie der Pd (0) -Katalysator.

Diesmal wird ein Rutheniumkomplex verwendet, um den Allylalkohol auf die gleiche Weise wie im vorherigen Beispiel zu racemisieren. Die Zugabe von CALB katalysiert die Reaktion zwischen dem (R) -Isomer und dem Esterreagenz, um ein Produkt mit einem Dien und einem Dienophil zu bilden. Dieses Zwischenprodukt kann dann einer Tandem-Diels-Alder-Reaktion unterzogen werden, um eine anständige Ausbeute mit 97% ee zu erzielen.

Naturstoffsyntheseedit

Die dynamische kinetische Auflösung wurde auch auf die Totalsynthese einer Vielzahl von Naturstoffen angewendet. Nach Bäckvalls Entdeckungen im Jahr 2007 setzte er eine weitere Enzym-Metall-gekoppelte Reaktion ein, um das Naturprodukt (R) -Bufuralol – zu synthetisieren.

Kondensiertes Reaktionsschema für (R) -Bufuralol, das den wichtigsten DKR-Schritt im Syntheseweg zeigt.

Der Schlüsselschritt, auf den die Literatur hinweist, nutzt DKR, um das Chlorhydrin mittels einer Lipase und eines Rutheniumkatalysators in das (S) -Acetat umzuwandeln.

Acetylierungsreaktion unter Verwendung eines Ru-Katalysators zur Racemisierung des Alkohols, gefolgt von selektiver Bindung des (S)-Isomeren an die Lipase PS-C „Amano“ II.

Die Lipase PS-C „Amano“ II wurde in der Literatur als besonders enantioselektiv für das 1-Phenyl-2-Chlorethanol-Motiv beschrieben. Das Enzym ermöglicht zusammen mit dem Rutheniumkatalysator eine schnelle Racemisierung des Chlorhydrins mit einer selektiven Bindung an das (S) -Isomer für die Acetylierungsreaktion. Hierbei wird Isopropenylacetat als Acyldonor verwendet. Das Produkt wird in ausgezeichneter Ausbeute (96%) und nahezu perfektem Enantiomerenüberschuss (>99%) erreicht.