Die Makrolide sind in 2 Klassen unterteilt, einschließlich Avermectin und Milbemycin. Die Klasse Avermectin umfasst Ivermectin, Doramectin, Abamectin, Eprinomectin und Selamectin. Moxidectin, Nemadectin und Milbemycin sind jedoch die Mitglieder der Klasse Milbemycin . Alle diese oben genannten antiparastischen Medikamente haben eine breite Palette von sicheren und wirksamen Anwendungen, wenn sie wie auf den Etiketten angegeben verschrieben werden. Wegen der in hohem Grade lipophilen Eigenschaften wird ivermectin durch parenteralen, Mund- oder aktuellen Weg mit einer Ausscheidungsrate von >90 % durch Fäkalien und <2 % vom Urin gut absorbiert. Die Ivermectin-Intoxikation ist in der veterinärmedizinischen Literatur gut dokumentiert und resultiert normalerweise aus einer Überdosierung oder unsachgemäßen Verabreichung des für Großtiere bestimmten Produkts. Die Schwere der klinischen Symptome im Zusammenhang mit einer Ivermectin-Intoxikation hängt von der Exposition und dem Alter der Tiere ab und umfasst Lethargie, Bradykardie, Ataxie, Hypersalivation, Erbrechen, Muskelzittern, Mydriasis, Koma, Obtundation, Atemversagen, scheinbare Blindheit und sogar Tod . Unter Hunden, Eine Unterpopulation von Collies und anderen verwandten Rassen ist häufig anfällig für Ivermectin-Intoxikation aufgrund von Homozygotie am ABCB1-∆-Locus Folglich, Das defekte p-Glykoprotein bei diesen Hunden kann das ZNS nicht vor toxischen Makroliddosen schützen . Junge Tiere sind anfälliger für die toxischen Wirkungen aller Makrolide, da sie eine unreife Blut-Hirn-Schranke haben, die Avermectine nicht aus dem ZNS fernhalten kann .
In der Vergangenheit wurde keine Studie zur Beurteilung des toxischen Spiegels von Ivermectin bei Löwen durchgeführt. Einige Studien an Löwen haben die anthelmintische Aktivität von Ivermectin gegen mehrere Nematoden bei einer Dosisrate von 0, 3 mg / kg Körpergewicht erfolgreich untersucht . Eine ähnliche Dosis von Ivermectin führte jedoch bei einer Gruppe prädisponierter Löwen und Hunde zu einer akuten Intoxikation, was auf weitere Untersuchungen der Dosierung hindeutet, und dieses Arzneimittel sollte vorsichtig angewendet werden. Obwohl die Ivermectin-Toxikose bei Haustieren gut bekannt ist , gibt es wenig Literatur über Ivermectin-induzierte Blindheit bei Löwen. Einige der berauschten Tiere können scheinbare Blindheit mit oder ohne andere klinische Symptome zeigen. Wir fanden 1989 veröffentlichte Daten, die Netzhautläsionen im Zusammenhang mit einer vermuteten Ivermectin-Intoxikation bei 2 Hunden dokumentierten . Epstein und Hollingsworth berichteten auch von einem Fall offensichtlicher Blindheit bei einem Jack Russell Terrier nach einer offensichtlichen Ivermectin-Überdosis. Eine detaillierte ophthalmologische Untersuchung des betroffenen Hundes mittels Spaltlampenbiomikroskopie, indirekter Ophthalmoskopie und Elektroretinographie ergab einen verminderten Pupillenlichtreflex, Bedrohungsreaktion, Blendreflex und Netzhautödem in beiden Augen. Der Hund wurde mit ILE behandelt und anschließend erholt. Ein ähnlicher Fall von beidseitiger Blindheit wurde auch bei einem Miniaturmaultierfohlen berichtet . Die Diagnose basierte auf ophthalmologischer Untersuchung und Elektroretinographie. Das Fohlen reagierte positiv auf symptomatische Behandlung und unterstützende Pflege. Leider waren in unserem Fall Spaltlampenbiomikroskopie und Elektroretiongraphie nicht verfügbar, so dass die Diagnose einer scheinbaren Erblindung auf der Grundlage einer bekannten Vorgeschichte einer massiven Ivermectin-Überdosierung postuliert wurde, gefolgt von Befunden einer indirekten und direkten Ophthalmoskopie, hämato-biochemische Analyse, klinische Anzeichen und Reaktion auf Neostigmin. Eine weitere Bestätigung durch Analyse der Serum-Ivermectinspiegel hätte durchgeführt werden können, wurde jedoch als unnötig erachtet, da die Bestimmung von Ivermectin im Serum oder Plasma nicht diagnostisch fruchtbar ist, da sie nur bestätigt hätte, dass der Löwe mit dem Ivermectin behandelt wurde . Die Konzentration des Ivermectins im Hirngewebe ist jedoch eher bestätigend und bei Säugetieren mit intakter Blut-Hirn-Schranke sollte diese Konzentration vernachlässigbar sein.
Der genaue Mechanismus, durch den Ivermectin zur Erblindung führt, muss noch bestimmt werden. Die veröffentlichten Daten zu verschiedenen Tieren legen nahe, dass die Pathologie der Netzhaut und einige ihrer Komponenten, insbesondere benachbarte Sehnerven, an diesem Prozess beteiligt sind. Die Mehrheit der in der Netzhaut vorhandenen Zelltypen exprimiert GABAerge Rezeptoren, und es wird angenommen, dass GABA ein wichtiger inhibitorischer Neurotransmitter ist, der in der Netzhaut von Säugetieren vorhanden ist. Es wird spekuliert, dass, wenn Ivermectin die Blut-Netzhaut-Schranke (BRB) passiert, Neuronen in der Netzhaut ähnlich wie Neuronen im ZNS betroffen sein können . Blindheit im Zusammenhang mit Ivermectin-Intoxikation ist in der Regel kurzlebig und anekdotisch, Erholung wird in 2-8 Tagen erwartet , obwohl die genaue Erholungszeit unbekannt ist. In der Regel wird die Genesung oft verlängert und kann Tage bis Wochen dauern .
Die bestehenden therapeutischen Empfehlungen für die Ivermectin-Intoxikation umfassen eine symptomatische Behandlung sowie gegebenenfalls Pflege und Ernährungsunterstützung . Die Behandlung mit Physostigmin und Neostigmin hat Berichten zufolge zu einer vorübergehenden klinischen Besserung bei vergifteten Tieren geführt, von deren Anwendung jedoch aufgrund mehrerer Nebenwirkungen, insbesondere Tränenfluss, Speichelfluss und Krampfanfälle, abgeraten wurde. Darüber hinaus haben diese Mittel eine kurze Wirkdauer und erfordern mehrere Dosen, um die Intoxikation zu bewältigen. Im Gegenstand des vorliegenden Fallberichts scheint die Verwendung von Neostigmin durch seine erfolgreiche Verwendung in einer früheren Studie gerechtfertigt . Obwohl die Verwendung von Benzodiazepinen zur Ivermectin-Intoxikation aufgrund ihrer GABA-verstärkenden Eigenschaften verboten ist , war ihre Verwendung im vorliegenden Fall jedoch auf den Versuch beschränkt, Überempfindlichkeit und Zittern zu kontrollieren. Die Verwendung eines Kortikosteroids (Dexamethason) im vorliegenden Fall wurde durch seine potenzielle Rolle bei der Erhöhung des Blutzuckerspiegels und der Verringerung der Entzündungsreaktion bei Aspirationspneumonie durch Hemmung der Aktivierung von Entzündungszellen, mikrovaskulärer Leckage und Schleimbildung gerechtfertigt. Obwohl in der allgemeinen Praxis die zuverlässigen Behandlungsempfehlungen für die Anwendung von Kortikosteroiden die Durchführung randomisierter kontrollierter klinischer Studien rechtfertigen, die bestimmte Schlüsselfragen wie Dosierung, Häufigkeit der Verabreichung und mögliche Nebenwirkungen berücksichtigen .
In dem hier vorgestellten Fall könnten die aufgezeichneten biochemischen Veränderungen im Serum, einschließlich erhöhter ALP- und GGT-Spiegel, auf hepatozelluläre Schäden zurückzuführen sein, wie sie zuvor bei verschiedenen anderen Arten, einschließlich Fohlen und Hunden, beschrieben wurden (15). Darüber hinaus können Hyperproteinämie und erhöhte Kreatininspiegel auf Dehydratation zurückzuführen sein. Ein erhöhter BUN-Spiegel ist ein Schlüsselindikator für Nierenfunktionsstörungen. Die hämatologischen Veränderungen, die bei den betroffenen Tieren beobachtet wurden, einschließlich Leukozytose, die aus Neutrophilen und Monozytose besteht, stimmen mit den früher dokumentierten Befunden überein und sind wahrscheinlich das Ergebnis von zugrunde liegendem Stress und hepatozellulärer Verletzung. Darüber hinaus kann die dokumentierte mikrozytäre normochrome Anämie mit einem Eisenmangel infolge einer Ivermectin-Intoxikation und einer verminderten Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht werden, da der Löwe magersüchtig war .
Zuvor wurden in verschiedenen toxikologischen Studien zu Ivermectin verringerte Spiegel von Erythrozyten, PCV, Hb, Lymphozyten, Basophilen und Eosinophilen zusammen mit erhöhten Neutrophilen, Bandzellen und Monozyten beobachtet . Von diesen sero-biochemischen Befunden stimmen erhöhte Spiegel von GGT, ALP, Kreatinin und BUN mit früheren Berichten über die Toxizität von Ivermectin bei Tieren überein . Hepatozelluläre Nekrose, renale tubuläre Zelldegeneration und Lungenblutungen wurden als mögliche Ursache für biochemische Veränderungen bei Ziegen vorgeschlagen, die das 10-fache der Standarddosis von Ivermectin erhielten .
ILE, auch als Lipoidemulsionen bezeichnet, werden seit langem als Bestandteil der parenteralen Ernährung zur Behandlung von Organophosphat- und Lokalanästhetika-Toxizitäten und als Vehikel für die Übertragung mehrerer lipophiler Arzneimittel einschließlich Etomidate, Propofol, Diazepam und Paclitaxel verwendet . Kürzlich wurden ILEs auch als Gegenmittel gegen Ivermectin-Toxizität bei verschiedenen Tierarten eingesetzt . Zuvor wurde ILE erfolgreich zur Behandlung von Ivermectin-Intoxikationen bei verschiedenen Hunderassen eingesetzt, darunter Australian Shepherd , Jack Russell Terrier , Border Collie sowie bei einem Miniatur-Shetlandpony . Zusätzlich ist ILE auch verwendet worden, um moxidectin toxicosis in einem Welpen zu adressieren. Im Allgemeinen besteht ILE entweder aus mittelkettigen Triglyceriden (MCTs) oder langkettigen Triglyceriden (LCTs) und entsteht durch Kombination beider. Die am häufigsten verwendeten Zubereitungen von ILEs enthalten LCTs mit einer Konzentration von 10-30% zusammen mit einer bestimmten Menge Glycerin und Eiphospholipiden . Die LCTs bestehen aus freien Fettsäuren einschließlich Oleat, Linolenat, Palmitat, Stearat und Linoleat. ILEs können entweder aus pflanzlichen oder marinen Quellen gewonnen werden. Unter pflanzlichen Quellen wird häufig Sojaöl verwendet, da es eine gute Quelle für essentielle Fettsäuren ist, insbesondere Linoleat und Linolenat .
Die therapeutischen Verwendungen von ILE zur Arzneimittelintoxikation stammen aus Studien am Menschen zur Untersuchung der metabolischen Wirkungen von Bupivacain. Die Ergebnisse von verschiedenen wesentlichen Studien in den Tieren haben geschlossen, dass die nachteiligen kardiovaskulären Effekte der toxischen Dosis von bupivacaine durch die Verwaltung von ILE verbessert werden konnten.
Der genaue Mechanismus hinter der antidotalen Wirkung von ILEs ist noch ungelöst, aber es gibt drei vorgeschlagene Theorien, die an der Behandlung beteiligt sind. Die erste und am weitesten verbreitete Theorie ist die „Lipidsenke“ -Theorie, die postuliert, dass nach der Infusion einer Lipidlösung ein Lipidkompartiment innerhalb des Plasmas erzeugt wird, das von der wässrigen Phase des Plasmas getrennt bleibt. Die beleidigenden Medikamente werden aus den betroffenen Geweben des Körpers (z. B. ZNS) in diese lipidreiche Plasmaphase zurückgezogen und schließlich aus dem Körper ausgeschieden . Diese Theorie wird durch die Ergebnisse verschiedener Studien untermauert, die den erfolgreichen Einsatz von ILEs bei der Behandlung von Intoxikationen belegen, die durch die Medikamente verursacht werden Wirkmechanismus völlig anders als Bupivacain. ILEs wurden erfolgreich zur Behandlung von Lamogitrin-, Clomipramin-, Verapamil- und Buproprion-Intoxikationen in verschiedenen Tiermodellen eingesetzt .
Der zweite vorgeschlagene Mechanismus beinhaltet die Steigerung der kardialen Energieversorgung. Während der Ruhe- und nicht gestressten Phase der Herzaktivität dienen Fettsäuren als Brennstoff für die Produktion von ATP durch Herzmyozyten. Einige Untersuchungen haben die vorteilhaften Wirkungen von Fettsäuren während des Herzstresses gezeigt und somit verbessert ILE seine Effizienz nach einer mit einer Arzneimittelintoxikation verbundenen pathologischen Insult, insbesondere Ischämie und Nekrose . Verschiedene toxische Medikamente beeinträchtigen die Aktivität der Carnitin-Acylcarnitin-Translocase, einem Enzym, das an der Bewegung von Fettsäuren und der Energieproduktion durch die innere Membran der Herzmitochondrien beteiligt ist. ILEs kann eine ausreichende Menge an Fettsäuren liefern, um die durch Drogenvergiftung induzierte Fettsäuretransportbarrikade zu überwinden und bei der Wiederherstellung der normalen Herzfunktionen zu helfen . Gemäß einem dritten möglichen Mechanismus erhöhen ILEs den intrazellulären Calciumspiegel, indem sie spannungsgesteuerte Calciumkanäle direkt aktivieren und somit die Myozytenaktivität wiederherstellen. Diese Eigenschaft von ILEs ist in Situationen, in denen die Toxizität von Calciumkanalantagonisten vorherrscht, wertvoller .
Obwohl 20 % ige ILEs häufig verwendete Produkte mit einer sicheren Erfolgsbilanz für die parenterale Ernährung beim Menschen sind, liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit der kurzfristigen Anwendung großer Boli dieser Lösungen vor . Die möglichen Nebenwirkungen sind normalerweise mit übermäßig hohen Dosen von ILEs verbunden und umfassen Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gelbsucht, Pankreatitis, Hyperlipidämie, verlängerte Gerinnungszeit, Hepato-Splenomegalie, Phlebitis und Fettembolie .
Die optimale Dosis von ILEs zur Behandlung der Ivermectin-Intoxikation bei Löwen ist unbekannt. Die Anfangsdosis von 1,5 ml / kg, gefolgt von einer konstanten Infusion von 0,25 ml / kg / min für 30 min, basierte lose auf den therapeutischen Empfehlungen von ILEs beim Menschen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse ist es sinnvoll, diese Dosis von ILEs in der Veterinärmedizin zu verschreiben, bis zusätzliche Studien ein optimales Dosierungsschema empfehlen.
