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Entzündete Nierenzellen produzieren eine der gleichen Entzündung unterdrückende Enzyme Föten verwenden, um zu überleben, nach einer Studie im Journal of Immunology veröffentlicht.
In einem Tiermodell für entzündliche Nierenerkrankungen fanden Forscher der Medizinischen Fakultät des Medical College of Georgia der Georgia Regents University (MCG) heraus, dass Nierenzellen auf potenziell destruktive Entzündungen reagieren, indem sie das Enzym Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO) produzieren.
IDO setzt eine Kette von Ereignissen in Gang, die das beschädigte Protein eliminieren können, das während einer Entzündung produziert wird, so dass sich die Zellen besser erholen können, sagte Dr. Tracy L. McGaha, Immunologin in der Abteilung für Medizin am MCG und korrespondierender Autor der Studie. Sie fanden auch Hinweise auf das gleiche Schutzszenario im Nierengewebe von Menschen mit einer Vielzahl von entzündungsbedingten Erkrankungen.
Forscher finden Weg zur Unterdrückung von Entzündungen während Dialysebehandlungen
Forscher blockierten IDO in einem Tiermodell und gaben dann eine tödliche Dosis eines Antikörpers gegen Kollagen in der Niere, was den Prozess beschleunigte, bei dem die normale Struktur der Niere durch dysfunktionelles Narbengewebe ersetzt wird.
„Was wir erkennen, ist, dass die meisten Krankheiten gemeinsame Wege zu Entzündungen, Fibrose oder Genesung haben“, sagte Michael P. Madaio, Nephrologe und Vorsitzender der MCG Medicine Department.
„Wenn die Nierenzellen IDO nicht machen konnten, verursachte die Entzündung, die durch den Antikörper induziert wurde, dass diese Nierenzellen starben“, sagte McGaha.
Selbst wenn sie nur genügend Antikörper gaben, um bei Mäusen ohne IDO eine leichte Entzündung auszulösen, führte dies zu einer schnell fortschreitenden und tödlichen Nierenzerstörung. „Wenn Sie den Mechanismus hemmen, ist die Krankheit schlimmer“, sagte McGaha.
Die Rolle der Podozyten
Als sie die natürliche schützende Rolle von IDO in der Niere erkannten, stellten die Forscher fest, dass es von den Podozyten stammt, einer Art Nierenzelle mit Anhängseln, die sich um die Kapillaren der Filtereinheiten wickeln und es der Niere ermöglichen, benötigte Substanzen wie Natrium und Protein zu rezirkulieren und Giftstoffe im Urin auszuscheiden, die Schäden verursachen können. In Menschen- und Tiermodellen ist der Verlust von Podozyten, die eine begrenzte Replikationsfähigkeit haben, direkt mit der verlorenen Filterfähigkeit der Nieren verbunden.
Laut den Forschern bilden Podozyten IDO, das Tryptophan verbraucht, eine Aminosäure, die für den Stoffwechsel essentiell ist. Ein anderes Enzym, GCN2, wird durch den Mangel an Aminosäuren aktiviert und löst eine Stressreaktion in den Nierenzellen aus, die einen natürlichen Zellprozess namens Autophagie induziert.
Während ein Teil dessen, was die Autophagie tut, darin besteht, die Zelle in die Lage zu versetzen, sich selbst zu konsumieren, besteht das Ziel darin, der Zelle das Überleben und / oder die Replikation zu ermöglichen. Die Autophagie verlangsamt die Produktion des beschädigten Proteins, das von den entzündeten Zellen gebildet wird, und frisst das bereits hergestellte beschädigte Protein auf, sagte McGaha. Wenn es früh genug im Prozess ist, löscht die Autophagie im Wesentlichen den Schaden und die Nierenzellen erholen sich. Wenn die Autophagie zu lange anhält, weil die Entzündung zu lange anhält, löst sie einen anderen natürlichen Zellprozess aus, der als Apoptose oder Zellselbstmord bezeichnet wird. Es war bereits bekannt, dass die Störung der Autophagie bei Mäusen zu einer chronischen, fortschreitenden Nierenerkrankung führt.
Die Forscher fanden heraus, dass die Aktivierung des IDO-GCN2-Signalwegs für die Sicherstellung der Autophagie unerlässlich war.
„Der Prozess der Autophagie fand in den Podozyten ohne diese beiden nicht statt“, sagte McGaha. „Die Podozyten gingen voran und starben.“
Potenzielles Behandlungsziel
Als die Forscher Nierengewebe von Menschen mit einer Vielzahl von Nierenerkrankungen untersuchten, stellten sie auch fest, dass die IDO- und Stressgene für gesunde Personen weit über dem Ausgangswert lagen, sagte Dr. Michael P. Madaio, Nephrologe und Vorsitzender der MCG Medicine Department, und wies darauf hin, dass der IDO-GCN2-Signalweg bei vielen Arten von Nierenerkrankungen funktionsfähig ist und ihn als potenzielles neues Behandlungsziel identifiziert.
Berücksichtigung der Ursache des Nierenversagens wichtig bei der Planung der zukünftigen Behandlung
Als sie DNA-Nanopartikel gaben, von denen bekannt ist, dass sie IDO induzieren, fanden sie gesunde Mäuse Nieren produziert IDO. Wenn sie den Mäusen gleichzeitig eine tödliche Dosis der Kollagen-verletzenden Antikörper und der DNA-Nanopartikel gaben, war der IDO-GCN2-Signalweg schützend. Die Forscher aktivierten auch direkt GCN2, und das funktionierte auch und bekräftigte die Theorie, dass es das Enzympaar braucht, um Schutz zu bieten.
„Was wir erkennen, ist, dass die meisten Krankheiten gemeinsame Wege zu Entzündungen, Fibrose oder Genesung haben“, sagte Madaio, ein Mitautor der Studie. „Was Dr. McGaha tut, ist, diese Wege zu entdecken oder neue Wege in Entzündung und Schutz zu identifizieren.“
Zu den nächsten Schritten gehört es, mehr darüber zu erfahren, wie Autophagie Podozyten schützt. Die Forscher wollen auch ihre Beobachtung bestätigen, dass die Aktivierung des IDO-GCN2-Signalwegs bei Nierenentzündungen häufig vorkommt. von Rebecca Zumoff
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