Genetik und Glaukom

Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung beivon den meisten Arten von Glaukom. Die frühkindliche Erkrankung (vor dem 35. Lebensjahr) weist eine autosomal dominante oder autosomal rezessive Vererbung auf, wohingegen die Vererbung des Erwachsenenglaukoms aufgrund des Einflusses mehrerer genetischer und/oder umweltbedingter Risikofaktoren komplex ist. Aktuelle genetische und genomische Methodenhaben Gene identifiziert, die für das früh einsetzende Glaukom verantwortlich sind, sowie genetische Risikofaktoren, die zum Adultonsetglaukom beitragen.

KONGENITALES GLAUKOM

Es ist derzeit bekannt, dass zwei Gene ein kongenitales Glaukom verursachen, CYP1B1 codiert für Cytochrom P450 1B1 undLTBP2 (latent transforming Growth factor-b bindingprotein 2).1 Mutationen in beiden Genen verursachen autosomal-rezessives angeborenes Glaukom. Die Rolle(n) der Mutantenproteine in der Krankheitspathogenese ist noch nicht bekannt.

ENTWICKLUNGSGLAUKOM

Axenfeld-Rieger-Syndrom, Aniridie und Glaukom in Verbindung mit Dysgenese des vorderen Segments werden durch Mutationen in PITX2, PAX6 und FOXC1 verursacht.2,3 Alle drei Gene kodieren für Transkriptionsfaktoren, die an der Entwicklung des Auges beteiligt sind. Mutationen in diesen Genenverursachen dominant vererbte Krankheit.

JUVENILES OFFENWINKELGLAUKOM

Etwa 20% der Patienten mit Offenwinkelglaukomvor dem Alter von 35 Jahren haben Mutationen im MYOC, die für Myocilin kodieren.4 Die Verwandten ersten Grades von MYOC-Mutationsträgern haben eine 50% ige Chance, sie zu vererben (dominante Vererbung) und sollten sich Gentests und regelmäßigen Augenuntersuchungen unterziehen. Patienten mit MYOC MYOC-Mutationen können von therapeutischen Ansätzen profitieren, die den Stress des endoplasmatischen Retikulums wie Phenylbutyrat lindern.5 Da mehrere MYOC-Mutationen eine Erkrankung im Erwachsenenalter verursachen, sollte ein genetisches Screening für MYOC-Mutationen auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die Krankheit nach dem 35.6

FAMILIÄRES NORMALSPANNUNGSGLAUKOM

Eine Duplikation des TBK1-Gens verursacht eine seltene Form des familiären Normalspannungsglaukoms (NTG).7 TBK1 interagiert mit Optineurin, einem Protein, das auch eine seltene Ursache für NTG ist.8 Patienten mit NTG, deren Familienmitglieder ebenfalls von der Krankheit betroffen sind, könnten von genetischen Screening-Formulierungen sowohl bei TBK1 als auch bei OPTN profitieren. Da beide Genprodukte an der Signalisierung des Tumornekrosefaktors a beteiligt sind, ist es möglich, dass Mutationsträger von Tumor-Nekrose-Faktor-a-Inhibitoren profitieren könnten, obwohl zunächst weitere Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen.9

PRIMÄRES OFFENWINKELGLAUKOM BEI ERWACHSENEN

Jüngste Fortschritte in der Genomtechnologie haben es ermöglicht, die genetischen Ätiologien häufiger Formen des Glaukoms bei Erwachsenen zu untersuchen. Zum Beispiel wurden mehrere genomweite Assoziationsstudien für primäres Open-Angleglaukom (POAG) abgeschlossen. Forschung aus Island identifizierte DNA-Sequenzvarianten in der mit POAG assoziierten CAV1 / CAV2-Genregion, und diese Entdeckung wurde in Fällen und Kontrollen mit weißen Probanden aus den Vereinigten Staaten repliziert.10,11

PRIMÄRES WEITWINKELGLAUKOM BEI ERWACHSENEN

Die jüngsten Fortschritte in der Genomtechnologie haben es ermöglicht, die genetischen Ätiologien häufiger Formen des Glaukoms bei Erwachsenen zu untersuchen. Zum Beispiel wurden mehrere genomweite Assoziationsstudien für primäres Open-Angleglaukom (POAG) abgeschlossen. Forschung aus Island identifizierte DNA-Sequenzvarianten in der mit POAG assoziierten CAV1 / CAV2-Genregion, und diese Entdeckung wurde in Fällen und Kontrollen mit weißen Probanden aus den Vereinigten Staaten repliziert.10,11 Eine Studie mit Australiern mit fortgeschrittenem Glaukom ergab signifikante Assoziationen zwischen POAG und den CDKN2BAS- und TMCO1-Genen 12. Die CDKN2BAS- und SIX1 / SIX6-Gene waren mit POAG assoziiert, und die CDKN2BAS und eine regulatorische Region auf Chromosom 8q22 wurden in einer Metaanalyse der GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUBEN) und des NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration (NEIGHBOR) mit NTG assoziiert13. Weitere Untersuchungen legen nahe, dassTMCO1 ist mit einem erhöhten Augeninnendruck verbunden, während CDKN2BAS in erster Linie die Anfälligkeit des Sehnervs für Degenerationen14,15 beeinflussen kann.

PRIMÄRES ENGWINKELGLAUKOM

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit Patienten mit primärem Engwinkelschluss und Kontrollen aus fünf verschiedenen asiatischen Populationen identifizierte signifikante Assoziationen mit den Genen PLEKHA7 und COL11A1 und einer intergenen Region zwischen PCMTD1 und ST18 auf Chromosom 8q16. Es ist noch nicht bekannt, wie diese Gene zum primären Engwinkelglaukom beitragen können, obwohl potenzielle Mechanismen die Regulation der zellulären Permeabilität, der Skleralrigidität und des Augenwachstums umfassen.

EXFOLIATIONSSYNDROM UND GLAUKOM

In der isländischen Bevölkerung identifizierte eine genomweite Assoziationsstudie LOXL1 als einen wichtigen genetischen Risikofaktor für das Exfoliationssyndrom, 17 ein Befund, der in Populationen weltweit repliziert wurde. Die Häufigkeit von LOXL1-Risikoallelen ist sowohl bei betroffenen als auch bei nicht betroffenen Personen hoch, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren, die genetisch bedingt oder umweltbedingt sein können, ebenfalls zur Krankheit beitragen18.

GENTESTS AUF GLAUKOM

Gentests sollten für Patienten mit einer früh einsetzenden Erkrankung und für Patienten mit einer Erwachsenenkrankheit in Betracht gezogen werden, deren Familienmitglieder an Glaukom leiden.Der Nachweis von Mutationen wird eine fundierte genetische Beratung ermöglichen und könnte auch die Überwachungsplanung und therapeutische Entscheidungen beeinflussen. Genbasierte Tests für erwachsene Glaukome (POAG, NTG, primäres Angleclosureglaukom und Exfoliationssyndrom) haben noch nicht die Empfindlichkeit und Spezifität, die für einen klinisch nützlichen Test erwartet werden. Laufende Forschungsanstrengungen werden jedoch wahrscheinlich zusätzliche Gene hervorbringen, die mit diesen Bedingungen assoziiert sind, was zukünftige Gentests für Erwachsene Onset-Bedingungen möglich macht.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, ist der Paul AustinChandler Associate Professor für Augenheilkunde, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs kann unter (617) 573-6440 kontaktiert werden; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. CYP1B1-, MYOC- und LTBP2-Mutationen bei primären kongenitalen Glaukompatienten in den Vereinigten Staaten. Ich bin Josholm. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. PITX2- und FOXC1-Spektrum von Mutationen bei Augensyndromen. In: Eur JHum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O’Keefe M. Aniridia: aktuelle Pathologie und Management. In: Acta Ophthalmol. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variationen im Myokilin-Gen bei Patienten mit Offenwinkelglaukom.Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Die Reduktion von ER-Stress über ein chemisches Chaperon verhindert Krankheitsphänotypen in einem Mausmodell des primären Offenwinkelglaukoms. In: J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Altersabhängige Prävalenz von Mutationen am GLC1A-Locus beim primären Offenwinkelglaukom. Ich bin Josholm. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stein JL, et al. Kopienzahlvariationen auf Chromosom 12q14 bei Patienten mit Normaldehnungsglaukom. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. Verbesserte Optineurin E50K-TBK1 Interaktion evoziert Proteinunlöslichkeit und initiiert familiäre primäre Offenwinkelglaukom . Brummen MolGenetM. doi:10.1093/hmg/ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. Etanercept, ein weit verbreiteter Inhibitor des Tumornekrosefaktors α (TNF-α), verhindert den Verlust von Netzhautganglienzellen in einem Rattenmodell des Glaukoms. PLoS OneM. 2012;7(7): e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Häufige Varianten in der Nähe von CAV1 und CAV2 sind assoziiert mitprimäres Offenwinkelglaukom. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Häufige Varianten in der Nähe von CAV1 und CAV2 sind bei Kaukasiern aus den USA mit primärem Openangleglaukom assoziiert. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Genomweite Assoziationsstudie identifiziert Suszeptibilitätsloci für Weitwinkelglaukom bei TMCO1 und CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Häufige Varianten bei 9p21 und 8q22 sind mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Sehnervendegeneration beim Glaukom verbunden. PLoS GenetM. 2012;8(4):e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Gemeinsame genetische Determinanten des Augeninnendrucks undprimäres Offenwinkelglaukom. PLoS GenetM. 2012;8(5):e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. CDKN2B-AS1-Genotyp-Glaukom-Feature-Korrelationen bei primären Openangleglaukom-Patienten aus den Vereinigten Staaten. Ich bin Josholm. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Genomweite Assoziationsanalysen identifizieren drei neue Suszeptibilitätsloci für das primäre Winkelverschlussglaukom. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.