Grenzen in der Pädiatrie

Epidemiologie

Sowohl epidemiologische als auch klinische Merkmale der Kawasaki-Krankheit (KD) unterstützen nachdrücklich eine infektiöse Ätiologie. Die klinischen Merkmale von KD, einschließlich Fieber, Hautausschlag, Schleimhautveränderungen, Bindehautrythem und zervikaler Lymphadenopathie, sind alle mit einer Infektionskrankheit vereinbar, und viele häufige (überwiegend virale) Infektionen sind notwendigerweise in die Differentialdiagnose von KD einbezogen.

Die Kawasaki-Krankheit (KD) ist eine weltweite Erkrankung mit unterschiedlichen Inzidenzraten, die in erster Linie die rassische Zusammensetzung der Bevölkerung verschiedener Länder widerspiegeln. Die höchste Inzidenz von KD ist in Japan, und dies hat mit einer jährlichen Rate von 308,0 pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren, die im Jahr 2014 gemeldet wurden, stetig zugenommen (1). In Japan entwickelt eines von 65 Kindern im Alter von 5 Jahren KD. Die zweithöchste gemeldete Rate war 199.7 pro 100,000 < 5 Jahre alt in 2014 in Südkorea (2), während Taiwan die dritthöchste Rate hat, 82.8 pro 100,000 < 5 Jahre alt in 2010 (3). In Ländern mit überwiegend nicht-asiatischen Bevölkerungsgruppen beträgt die übliche jährliche Rate 10-20 pro 100.000 < 5 Jahre (4).

Im Jahr 2015 wurden in Japan mehr als 15.979 Fälle von KD gemeldet, wobei lokale Cluster im Gegensatz zu den landesweiten Epidemien, die 1979, 1982 und 1985-86 auftraten, häufig auftraten (1, 5). In diesen Epidemien, Es schien eine wellenartige Ausbreitung von einer Präfektur in eine benachbarte zu geben, Ein Muster, das der Ausbreitung spezifischer Viruserkrankungen wie Masern sehr ähnlich ist, beispielsweise, in Japan, Dies unterstützt stark eine infektiöse Ätiologie von KD. In Hawaii mit seiner komplexen multiethnischen und multiethnischen Bevölkerung beträgt die jährliche KD-Inzidenz insgesamt etwa 50,4 / 100.000 < 5 Jahre; Für japanische ethnische Kinder in Hawaii liegt die Rate bei etwa 210,5 und für Kaukasier bei etwa 13,7, mit Zwischenraten für Kinder hawaiianischer, chinesischer, philippinischer und anderer asiatischer Abstammung (6). Die sehr auffälligen Unterschiede in den ethnisch spezifischen Raten weisen auf eine sehr starke genetische Basis der Anfälligkeit hin.

Das Verhältnis von männlichen: weiblichen KD-Patienten beträgt ungefähr 1,5:1 in praktisch allen Ländern (1, 4), und schwere kardiale Komplikationen von KD sind bei Männern noch deutlicher überrepräsentiert. Die Grundlage des männlichen Übergewichts ist unklar, ähnelt jedoch der bei vielen Infektionskrankheiten beobachteten.

Die Kawasaki-Krankheit (KD) weist eine auffällige Altersverteilung auf, wobei fast 100% der Fälle bei Kindern auftreten, 80% bei Kindern <5 Jahre alt und 50% bei Kindern <2 Jahre alt. In einer kürzlich durchgeführten japanischen Umfrage waren 0,7% der Fälle ≥ 10 Jahre alt (1). Die Alters-Inzidenz-Kurve von KD kann zur Aufklärung von Risikofaktoren beitragen und scheint mit einem ubiquitären hochübertragbaren Infektionserreger kompatibel zu sein und ähnelt beispielsweise dem Respiratory-Syncytial-Virus (RSV). Das Spitzenalter von KD beträgt ungefähr 10-11 Lebensmonate, mit einer relativ geringen Inzidenz in den ersten 6 Monaten, was sowohl auf die Möglichkeit einer transplazentaren Immunität hindeutet, wie sie bei vielen klassischen Infektionskrankheiten zu beobachten ist, als auch auf einen progressiven Anstieg der Immunität gegen das KD-Mittel während der Kindheit.

Die Saisonalität von KD, mit Winterspitzen in Japan und Winter-Frühling Vorherrschaft in den USA und vielen anderen gemäßigten Gebieten, ist sehr suggestiv für eine virale (wahrscheinlich respiratorische virale) Ätiologie (4, 7). Einige Berichte deuten auf Sommer- und Wintergipfel (Peking und Shanghai) oder Frühlingsspitzen (Sichuan und Hongkong) hin, während in Hawaii keine eindeutige Saisonalität festgestellt wurde (6), und zumindest aus einigen Ländern der südlichen Hemisphäre wurde eine Vorherrschaft des Winters gemeldet. Trotz der beobachteten Saisonalität werden in den meisten Gebieten das ganze Jahr über sporadische Fälle erkannt, die im Gegensatz zu den üblichen Mustern stehen, die bei vielen hochübertragbaren Viruserkrankungen der Atemwege häufig auftreten. Wiederkehrende KD ist definiert als eine neue Krankheit, die die KD-Kriterien erfüllt, beginnend mindestens 3 Monate und normalerweise innerhalb von 2 Jahren nach einer ersten Episode von KD, wenn sich die Entzündungsmarkerspiegel vollständig normalisiert haben. Ein Rezidiv tritt bei etwa 1% oder weniger aller KD-Patienten und bei bis zu 3% der Patienten asiatischer Abstammung auf (8).

Während eines Ausbruchs von KD auf Mikayo Island, Japan, in den Jahren 1980-1981 (eine ziemlich isolierte Bevölkerung von ~ 80.000 zu dieser Zeit) wurden 9 KD-Fälle in einem Zeitraum von 1 Monat diagnostiziert, und 4 der Fälle hatten enge geografische und soziale Kontakte, die die Möglichkeit einer direkten Übertragung eines KD-Ätiologikums von Person zu Person unterstützen (9). Während es nur begrenzte andere direkte Beweise dafür gibt, dass KD von Person zu Person übertragen werden kann, zum Beispiel in einer Kindertagesstätte, Viele Indizien stützen eine infektiöse Ätiologie mit genetisch anfälligen Personen, die die klinischen Merkmale von KD manifestieren, und anderen, die triviale oder keine Symptome aufweisen. Gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Fälle bei Geschwistern, Zwillingen oder anderen Kontakten werden gemeldet, insbesondere während japanischer Ausbrüche (10). In Japan treten sekundäre Geschwisterfälle mit wesentlich höheren Raten auf als in der allgemeinen Bevölkerung im Kindesalter. Geschwisterfälle werden bei Zwillingen häufiger berichtet als bei Nicht-Zwillingen, was sowohl auf genetische Anfälligkeit als auch auf Übertragung von Person zu Person hindeutet. Japanische Familiendaten legen nahe, dass sich Geschwisterfälle entweder am selben Tag wie der Indexfall oder 7 Tage später häufen (11).

Die Vorgeschichte einer erhöhten Häufigkeit von Atemwegserkrankungen bei KD im Vergleich zu Kontrollen wurde in den 1980er Jahren in mehreren Ausbruchsuntersuchungen dokumentiert (12, 13). Zusammen mit den oben genannten epidemiologischen Merkmalen deuten die für KD charakteristischen klinischen Merkmale auch stark darauf hin, dass ein infektiöses Agens, das möglicherweise noch nicht als Humanpathogen identifiziert wurde, ätiologisch mit KD verwandt ist.

Pathogenese

Die oben beschriebenen epidemiologischen Merkmale von KD unterstützen nachdrücklich die Infektion mit einem ubiquitären Wirkstoff, der normalerweise zu einer asymptomatischen Infektion führt, aber bei einer kleinen Untergruppe genetisch prädisponierter Kinder KD verursacht. Das Auftreten von Epidemien und die geografische wellenartige Ausbreitung von KD während Epidemien unterstützt einen derzeit unbekannten Einzelwirkstoff oder eine eng verwandte Gruppe von Wirkstoffen als Ätiologie. Das Versagen von KD-Patienten, auf eine Antibiotikatherapie anzusprechen, macht eine virale Ätiologie wahrscheinlicher als eine bakterielle Ursache. Darüber hinaus deuten die Prävalenz von CD8-T-Zellen im entzündlichen Infiltrat und die Hochregulation von zytotoxischen T-Zell- und Interferonweggenen in den Koronararterien von Kindern, die an KD gestorben sind, sehr auf eine virale Ätiologie hin (14, 15).

Wir entdeckten eine oligoklonale IgA-Reaktion in den Koronararterien von Kindern, die an KD starben, und wir stellten synthetische KD-Antikörper der „ersten Generation“ unter Verwendung oligoklonaler IgA-Schwerketten mit zufälligen leichten Ketten her (16-19). Diese Antikörper der „ersten Generation“ detektierten ein Antigen, das sich in bewimpertem Bronchialepithel in der KD-Lunge und in einer Teilmenge von Makrophagen in KD befand, jedoch nicht in Säuglingskontrollgeweben durch Immunhistochemie; das Antigen in der Lunge lokalisierte sich in intrazytoplasmatischen Einschlusskörpern, die unter Verwendung von Flecken für Protein und für RNA identifiziert wurden (20-22). Die Einschlusskörper wurden bei Kindern aus den USA und Japan unter Verwendung eines einzigen monoklonalen Antikörpers identifiziert, was stark auf einen einzelnen Infektionserreger als Ursache hindeutet (20, 22, 23). Die Einschlusskörper konnten auch bei einigen KD-Kindern identifiziert werden, die erst Monate bis Jahre nach Beginn starben (21). Weitere Untersuchungen von Akutphasen-KD-Lungenproben zeigten eine Hochregulation von Interferonweggenen und virusähnlichen Partikeln in unmittelbarer Nähe der Einschlusskörper durch Transmissionselektronenmikroskopie (23). Diese Antikörper identifizierten das spezifische Antigen jedoch nicht durch Western-Blot- und Immunpräzipitationstests, wahrscheinlich aufgrund eines Mangels an verwandten schweren und leichten Kettenpartnern in diesen Antikörpern der „ersten Generation“. Dieses Problem wurde kürzlich überwunden, indem Antikörper der „zweiten Generation“ aus akuten peripheren KD-Blutplasmablasten hergestellt wurden, die verwandte leichte und schwere Kettenpartner umfassen und vielversprechend bei der Identifizierung spezifischer Antigen sind (24).

Eine Theorie, die derzeit von einigen favorisiert wird, ist, dass KD aus einer Infektion mit einem breiten Spektrum von Infektionserregern in einem genetisch prädisponierten Wirt resultieren kann, und einige Forscher schlagen einen Immundefekt bei KD-Kindern vor. Wir glauben, dass diese Theorien epidemiologische Befunde bei KD nicht erklären können. Wenn mehrere Erreger KD verursachen können, Epidemien würden entweder nicht beobachtet oder spezifische bekannte Infektionserreger würden durch sorgfältige epidemiologische Studien als mit den Epidemien assoziiert identifiziert. Eigentlich, Trotz sorgfältiger Untersuchung durch Epidemiologen in Japan gab es keine Assoziation von KD mit bekannten Infektionserregern während Epidemien und Ausbrüchen, in den USA an den Zentren für die Kontrolle von Krankheiten, und in anderen Nationen (5, 12, 13, 25). Wenn einer von mehreren Agenten KD verursachen kann, wäre eine wesentlich höhere Rezidivrate als die beobachteten 1-3% in den USA und Japan wahrscheinlich. Da die überwiegende Mehrheit der Patienten nach KD keine anderen gesundheitlichen Probleme entwickelt, scheint ein Immundefekt höchst unwahrscheinlich.

Unsere Studien, die eine Antigen-gesteuerte IgA-Immunantwort bei akuter KD und das Vorhandensein von KD-Antigen in intrazytoplasmatischen Einschlusskörpern im KD-Bronchialepithel belegen, führen uns zu dem folgenden Modell der KD-Pathogenese (Abbildung 1). Wir schlagen vor, dass ein derzeit nicht identifiziertes (wahrscheinlich „neues“) RNA-Virus das bewimperte Bronchialepithel infiziert und bei den meisten Personen eine asymptomatische Infektion und bei einer kleinen Untergruppe genetisch prädisponierter Kinder eine KD verursacht. Kinder < im Alter von 6 Monaten sind aufgrund des passiven mütterlichen Antikörpers weniger anfällig. Das Virus kann zu sporadischen Fällen von KD oder zu Ausbrüchen führen. Das Mittel kann in zytoplasmatischen Einschlusskörpern persistent bleiben, wobei es intermittierend in die Atemwege zuvor infizierter Personen abgegeben wird. Es kann über Makrophagen in den Blutkreislauf gelangen und insbesondere auf die Herzkranzgefäße und andere Stellen abzielen. Antigen-spezifische IgA-Plasmazellen (17, 19, 20, 22, 23) und CD8-T-Zellen (14, 15, 26) reagieren auf die Infektion, aber Koronararterien können beschädigt werden. Die Bereitstellung spezifischer Antikörper gegen das ubiquitäre KD-Mittel könnte die Wirksamkeit von intravenösem Gammaglobulin (IVIG) bei der Behandlung von KD erklären. Diese spezifischen Antikörper sind in IVIG vorhanden, da die meisten erwachsenen Spender in der jungen Kindheit asymptomatisch infiziert waren, was für die verringerte Prävalenz bei älteren Kindern und die Seltenheit von KD bei Erwachsenen verantwortlich ist. Nach der Infektion sind 97-99% der KD-Patienten immun gegen das Mittel und haben kein Wiederauftreten von KD. Der Agent kann durch die Bevölkerung verbreitet werden, entweder von Gemeinschaftskontakten mit asymptomatischer Primärinfektion, insbesondere im Winter-Frühling, oder von einem engen Kontakt, der zuvor infiziert war und dann intermittierend den Agenten abwirft, was zu Fällen während anderer Jahreszeiten führt. Wir glauben, dass unser Modell, obwohl spekulativ, passt klinische und epidemiologische Befunde bei KD viel besser als andere derzeit vorgeschlagene spekulative Modelle.

Abbildung 1. Ein vorgeschlagenes Modell der KD-Pathogenese.

Die Identifizierung der Ätiologie von KD ist das wichtigste Forschungsziel auf diesem Gebiet. Mit diesen Informationen kann ein diagnostischer Test entwickelt, die Therapie verbessert und die Prävention ermöglicht werden. Hoffentlich kann die Ätiologie in naher Zukunft mit synthetischen Antikörpern entdeckt werden, die aus der B-Zell-Immunantwort von KD-Patienten auf das auslösende Mittel stammen.

Autorenbeiträge

AR und SS trugen gleichermaßen zur Konzeption der behandelten Themen und zur Erstellung der Arbeit bei.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.