Mehrere Gruppen haben die Beziehung zwischen untersucht Kontrasttransferkoeffizient und Tumorgrad bei Gliomen mittels MR-Bildgebung (2, 10, 11, 31). Die Ergebnisse dieser Studien erscheinen widersprüchlich, und eine sorgfältige Überprüfung zeigt eine große Variation der Bilderfassungsprotokolle, Bildanalysetechniken und statistischen Analyseansätze. Es ist wichtig zu versuchen, die Ursachen dieser Diskrepanzen zu klären, da die mögliche Rolle, falls vorhanden, für Transferkoeffizientenmessungen in der klinischen Praxis unklar bleibt.
In der aktuellen Studie haben wir ein pharmakokinetisches Modell verwendet, das auf der ersten Passage des von Li et al (22, 33) beschriebenen Kontrastbolus basiert. Das Modell basiert auf zeitlichen Änderungen der berechneten Kontrastkonzentration, die aus T1-gewichteten Daten abgeleitet wurden, und verwendet eine Zerlegung der gemessenen Daten, um relative Beiträge des intravaskulären und extravaskulären Kontrasts in jedem Pixel zu identifizieren. Der Zerlegungsschritt – zusammen mit der Verringerung der Anzahl der Anpassungsvariablen, die in Kurvenanpassungsstufen verwendet werden — macht das Modell sehr reproduzierbar und stabil gegenüber großen Variationen des Signalintensitäts–Rausch-Verhältnisses. Die Reproduzierbarkeit des Modells wird durch Skalierung des beobachteten arteriellen Eingangsfunktionspeaks weiter verbessert, um eine Korrektur erster Ordnung für Variationen der Signalintensität bereitzustellen, die durch lokale Strömungsartefakte induziert werden. Ein wesentlicher signifikanter Nachteil ist die inhärente Annahme, dass während des ersten Durchgangs des Kontrastbolus kein Rückfluss von Kontrastmittel aus dem EES in das Plasma auftritt. Dies ist bei Geweben mit sehr hoher Endothelpermeabilität (> 0,2 Minuten−1) nicht der Fall, und oberhalb dieser ungefähren Schwelle tritt eine Unterschätzung der Übertragungskoeffizientenwerte auf (35). In der aktuellen Studie wurden Werte dieser Größenordnung in keinem Einzelfall beobachtet, und daher können wir vernünftigerweise erwarten, dass die gemessenen Werte von Übertragungskoeffizient und CBV für echte Gewebewerte repräsentativ sind. Das Ergebnis der Analyse sind angepasste quantitative parametrische Karten von Ktrans und CBV.
Wir haben uns entschieden, alle Gewebe innerhalb der verstärkenden Komponente des Tumors für diese Studie zu untersuchen und sowohl den Medianwert der aus dem Tumor extrahierten parametrischen Variablen als auch deren 95. Die Verwendung von 95. Perzentilwerten erkennt die Tatsache an, dass viele Verteilungen eine signifikante Verzerrung mit einem Schwanz zur rechten Seite der Verteilung zeigen (dh einen Überschuss an hohen Werten), was vermutlich eine Zunahme der gemessenen Parameter in einer kleinen Unterpopulation von Pixeln darstellt. Die Verwendung des 95. Perzentilwerts hilft, Verteilungen zu identifizieren, bei denen der Medianwert nicht signifikant geändert wird, aber das Vorhandensein einer kleinen Anzahl von Pixeln mit erhöhten Werten führt zu einer großen Verzerrung in der Verteilung (36).
In dieser Studie zeigten wir eine enge Korrelation zwischen Messungen von CBV und Ktrans. Diese Korrelation kann vorhergesagt werden, da Ktrans nicht nur direkt vom Produkt der Endothelpermeabilitätsoberfläche, sondern auch vom Blutfluss beeinflusst wird. Alle parametrischen Variablen unterschieden zwischen hoch- und niedriggradigen Tumoren, und die logistische Regressionsanalyse zeigte, dass Ktrans (95%) und CBV unabhängig voneinander mit dem Grad in Beziehung standen. Eine optimale Differenzierung zwischen hoch- und niedriggradigen Tumoren wurde unter Verwendung einer Diskriminanzfunktion erhalten, die 94,9% der Fälle korrekt klassifizierte. Der Vergleich der Werte über alle Tumorgrade hinweg zeigte, dass sich nur CBV und CBV (95%) zwischen den Graden III und IV signifikant unterschieden. Die Diskriminanzanalyse zeigte erneut, dass sowohl Ktrans (95%) als auch CBV signifikante unabhängige Prädiktoren für den Grad waren, aber die Klassifizierungsgenauigkeit war schlecht.
Ein potenzielles Problem der aktuellen Studie ist, dass Alle Patienten mit hochgradigen Tumoren wurden nach Beginn der Steroidtherapie abgebildet, die das Endothel stabilisieren soll und folglich Messwerte von Ktrans reduzieren soll. In der Praxis ist dieses unmöglich zu vermeiden und ist auch eine mögliche Schwäche in anderen Studien gewesen, weil Steroidtherapie an der Diagnose allgemein begonnen wird. Die Effekte der Steroidtherapie würden jedoch vorhergesagt, um das gemessene Ktrans zu verringern und die Stärke des Verhältnisses zwischen Ktrans und Grad zu verringern oder aufzuheben, den wir beschrieben haben.
Viele Studien haben eine Beziehung zwischen CBV und Tumorgrad unter Verwendung von suszeptibilitätskontrastverstärkten (T2 * -gewichteten) Techniken gezeigt, und trotz Abweichungen in der Methodik stimmen diese Veröffentlichungen weitgehend überein (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Frühere Veröffentlichungen, die die Beziehung zwischen Grad und Transferkoeffizient untersuchten, haben sehr unterschiedliche Ergebnisse beschrieben. Die erste derartige Studie, die im Jahr 2000 veröffentlicht wurde, verwendete eine T1-gewichtete Erfassung mit niedriger zeitlicher Auflösung (26 Sekunden) (11). Die Analysen der dynamischen Daten basierten auf Änderungen der Signalintensität, und es wurde nicht versucht, die T1-Ausgangswerte zu korrigieren oder Kontrastkonzentrationsänderungen während der Studie zu berechnen. Die untersuchten Regionen von Interesse umfassten das gesamte Tumorgewebe innerhalb des Tumors und fanden signifikante Unterschiede in der Permeabilität zwischen allen Gradpaaren und eine hohe Korrelation zwischen Grad und Permeabilität (r = 0,76). Diese Studie zeigte keinen statistischen Unterschied des fraktionierten Blutvolumens zwischen den Klassen, obwohl es eine schwache Korrelation gab (r = 0,39). Es gibt 2 signifikante potenzielle methodische Probleme mit dieser Analysetechnik (11). Erstens die Verwendung von Signalintensitätsschwankungen anstelle der Berechnung von Kontrastkonzentrationsänderungen und zweitens die Verwendung einer sehr geringen zeitlichen Auflösung. Die Beziehung zwischen Kontrastmittelkonzentration und Signalintensität auf T1-gewichteten Bildern ist nichtlinear (38). Dies ist besonders problematisch in Bereichen mit sehr hoher Konzentration, in denen die Signalintensität deutlich geringer ist, als dies bei einem linearen Zusammenhang zu erwarten wäre. Die verwendete Form der arteriellen Eingabefunktion kann fehlerhaft gewesen sein, da typischerweise hohe Konzentrationen in großen Gefäßen beobachtet werden, so dass die Verwendung von Signalintensitätsänderungen, um eine arterielle Eingabefunktion bereitzustellen, wahrscheinlich die Kontraständerungen, die im Gefäßbaum stattfinden, systematisch überschätzt. Zusätzlich wurde Kontrastmittel als kurzlebiger Bolus mit einer kürzeren Dauer als die Abtastzeit der Erfassungssequenz verabreicht. Dies macht eine genaue Messung des maximalen arteriellen Kontrastwertes unmöglich und kann zu erheblichen Abweichungen der gemessenen arteriellen Eingangsfunktionen (39) führen. Die Kombination dieser Effekte kann vorhergesagt werden, um eine beträchtliche Variabilität zu erzeugen, die CBV-Schätzungen auf unvorhersehbare Weise ernsthaft beeinflussen würde, abhängig von der zeitlichen Beziehung zwischen dem First-Pass-Peak der Kontrastkonzentration und dem Abtastintervall. Dies stellt eine Quelle großer zufälliger Messfehler in den Schätzungen von CBV dar und könnte die fehlende Korrelation zwischen CBV und Tumorgrad erklären. Die aus diesem Grund zu erwartenden Fehler bei der Schätzung des Übertragungskoeffizienten wären weitaus geringer, so dass zu erwarten wäre, dass eine zugrunde liegende Beziehung zum Grad erkannt würde. Das Versäumnis der Studie, Beziehungen zwischen CBV und Tumorgrad zu demonstrieren, widerspricht einer großen Anzahl früherer Arbeiten, die hauptsächlich auf suszeptibilitätsbasierten Techniken basieren, die wiederholt gezeigt haben, dass eine solche Beziehung besteht. Es ist möglich, dass ein echter Beitrag von CBV aufgrund der Datenerfassung mit niedriger zeitlicher Auflösung in die Übertragungskoeffizientenschätzung einbezogen wurde.
Die zweite Gruppe, die sich speziell mit der Beziehung zwischen Endothelpermeabilität und Grad befasste, verwendete eine T1-gewichtete Erfassung mit hoher zeitlicher Auflösung (1 Sekunde) und analysierte die Daten, indem sie ein pharmakokinetisches Modell mit mehreren Kompartimenten auf die berechneten Kontrastmittelkonzentrationsdaten anwendete (2, 40). Die Analyse umfasste das gesamte Tumorgewebe, einschließlich nicht entfernter Komponenten, und erzeugte parametrische Bilder der Variablen. Die Analyse basierte auf der Histogrammverteilung in einzelnen Pixeln innerhalb des Tumors und spezifische Messwerte einzelner Parameter wurden nicht dargestellt; Die Autoren gaben jedoch an, dass es eine starke diskriminative Beziehung zwischen Schätzungen von CBV und Grad gab, die zur Klassifizierung einzelner Tumoren unter Verwendung beliebiger Schwellenwerte verwendet werden könnte. In dieser Studie mit 24 Gliomen führte die Definition eines Tumors mit > 5% der Voxel mit Werten > 5% CBV als Grad III und eines Tumors mit > 7% der Voxel mit Werten > 8% CBV als Grad IV dazu, dass 83% der Fälle korrekt klassifiziert wurden. Es bestand jedoch kein Zusammenhang zwischen permeabilitätsbezogenen Parametern und Grad. Dies kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass das auf die Daten angewendete Modell nicht standardisiert war und dass die Form der verwendeten Eingabefunktion fehlerhaft war, ohne dass ein First-Pass-Peak nachgewiesen werden konnte.
Im Jahr 2002 untersuchten Provenzale et al (10) 22 Patienten mit Gliom unter Verwendung einer T2-gewichteten dynamischen Bildgebungs-Spin-Echo-Sequenz mit einer zeitlichen Auflösung von 1,5 Sekunden. Die Daten wurden unter Verwendung eines zuvor von Weisskoff (25) beschriebenen Modells analysiert, um parametrische Karten des Übertragungskoeffizienten zu erstellen. Die Daten wurden durch Abtasten des Tumors mit mehreren interessierenden Regionen analysiert, um einen Mittelwert und den höchsten messbaren Übertragungskoeffizientenwert zu finden. Diese Autoren zeigten signifikante Unterschiede im Transferkoeffizienten zwischen niedrig- und hochgradigen Tumoren, wobei der größte Unterschied in den Maximalwerten (P =.018). Dies ergab einen positiven Vorhersagewert von 90% und einen negativen Vorhersagewert von 75% für einen Übertragungskoeffizientenwert von 0,03. Die Autoren haben die Auswirkungen des Blutvolumens weder gemessen noch kommentiert. Leider ist die Genauigkeit der Zersetzung von intra- und extravaskuläre Kontrastmittelbeiträge aus dem T2 * -gewichteten dynamischen Datensatz hängen mit der Extraktionsrate von Kontrastmittel in das Tumorgewebe zusammen. Bei großen Extraktionsfraktionen erwarten die ursprünglichen Autoren, dass das Modell weniger geeignet ist (25). Das Vorhandensein signifikanter T1-Beiträge zur Signalintensität stellt das Worst-Case-Szenario dar, bei dem Teile des Tumors mit hochpermeablen Kapillarbetten während der ersten Passage des Kontrastbolus eine signifikante T1-bezogene Verstärkung aufweisen (41). Vorgeschlagen, dass in solchen Fällen die Verwendung von Techniken zur Minimierung der T1-bezogenen Verbesserung erforderlich wäre, um die Kontrastmittelleckage aggressiver zu korrigieren (25). Tatsächlich verwendete die ursprüngliche Beschreibung der Technik Vorverstärkungstechniken, um T1-bedingte Effekte zu reduzieren, und die Autoren schlugen vor, dass eine höhere Dosis Vorverstärkung erforderlich sein könnte, wenn die Kontrastextraktionsfraktion hoch war. In der Studie von Provenzale et al. wurde keine Präverstärkung verwendet, so dass T1-Effekte zu erwarten sind und bei höhergradigen Tumoren, bei denen die Leckage wahrscheinlich höher ist, proportional größer sind (41). Dies würde dazu führen, dass die scheinbaren CBV-Werte gesenkt und gleichzeitig die Ktrans-Werte in hochgradigen, verstärkenden Tumoren erhöht werden.
Die neueste Studie zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen mikrovaskulären Parametern und Tumorgrad bei Gliomen wurde 2004 veröffentlicht (31). Diese große Studie mit 73 Patienten mit primären Gliomen verwendete eine T2 * -gewichtete Erfassungssequenz mit hoher zeitlicher Auflösung (1 Sekunde). CBV-Schätzungen wurden unter Verwendung von Standardtechniken für T2 * -gewichtete Bilder berechnet, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie starke Korrelationen zwischen CBV und Grad erzeugen. Schätzungen des Übertragungskoeffizienten (Ktrans) wurden unter Verwendung eines Standardmodells mit 2 Kompartimenten erstellt, das auf dieselben Daten angewendet wurde. Die Messungen wurden aus parametrischen Bildern extrahiert, indem mehrere Regionen von Interesse verwendet wurden, die auf Bereiche mit signifikanter Verbesserung abzielten, und die höchste von 4 Messungen wurde ausgewählt. Die Autoren zeigten signifikante Unterschiede in der CBV zwischen allen Gradpaaren, aber Unterschiede zwischen Ktrans wurden nur zwischen den Graden II und III und den Graden II und IV gefunden. Es gab eine signifikante Korrelation zwischen CBV und Grad (r = 0,817) und eine viel schwächere Beziehung zwischen Ktrans und Grad (r = 0,266). Die logistische Regression zur Identifizierung von Prädiktoren für hochgradige und niedriggradige Tumoren zeigte, dass nur CBV signifikant prädiktiv war. Noch einmal, Es gibt potenzielle methodische Probleme im Zusammenhang mit dem in dieser Studie verfolgten Ansatz. Die Verwendung der T2 * -gewichteten Bildgebung wirft erneut das Problem konkurrierender T1-gewichteter Effekte bei der Verbesserung des Gewebes auf, wie oben diskutiert (41). Auch hier wurde nicht versucht, diese Effekte durch Pre-Enhancement oder durch Verwendung von gegenüber T1 unempfindlichen Sequenzen zu reduzieren. Zweitens wird die Erhöhung der scheinbaren Kontrastkonzentration nach dem Durchgang des Bolus vollständig auf Kontrastmittelleckage zurückgeführt und berücksichtigt nicht die Möglichkeit eines intravaskulären Restkontrasts. In der Praxis erkennen die Autoren an, dass der Blutfluss in einer bestimmten Region eines Tumors extrem variabel und heterogen sein kann und dass Ktrans unterschätzt werden kann, wenn ein extrem langsamer Fluss vorhanden ist, wie er in Bereichen mit niedrigem Perfusionsdruck oder gewundenen Gefäßen beobachtet werden kann. Wir haben zuvor untersucht die Beziehung zwischen Tumorgrad und der frühen Kontrastrezirkulationsphase auf T2 * -gewichteten Bildern unter Verwendung einer Messung des Integrals der Kontrastkonzentration in der frühen Rezirkulationsphase zum regionalen Blutvolumen (36, 41). Dieser relative Rezirkulationsparameter zeigt eine klare Beziehung zum Tumorgrad bei Gliomen mit erhöhter Schiefe der Verteilung bei höherem Grad, und wir führten diese Beziehung auf die Beibehaltung des Kontrasts in gewundenen, schlecht perfundierten Gefäßen zurück, die typischerweise bei hochgradigen Tumoren auftreten. Dies wirft die Möglichkeit auf, dass einige der frühen Rezirkulationsphasenänderungen bei T2 * -gewichteten Akquisitionen nicht nur die Permeabilität widerspiegeln, sondern auch den intravaskulären Kontrast beibehalten.
Obwohl klar ist, dass DCE-MR-Bildgebungstechniken in der klinischen Praxis ein erhebliches Versprechen bieten, gibt es erhebliche Probleme im Zusammenhang mit ihrer Implementierung und Interpretation. Die Schätzung des CBV aus T2 * -gewichteten Bildern stellt ein Beispiel für eine Technik dar, die relativ robust gegenüber dem Bilderfassungsprotokoll und der Analysetechnik ist, wobei eine große Anzahl veröffentlichter Arbeiten im Allgemeinen eine gute Übereinstimmung zeigt. Komplexere Analysestrategien beinhalten zwangsläufig eine Reihe von Annahmen in Bezug auf die Ursache der beobachteten Signalintensitätsänderungen und die zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen, die die Kontrastverteilung und die Signalintensitätsbildung steuern. Die hier beschriebenen Studien zeigen ziemlich unterschiedliche Ergebnisse, die fast zweifellos auf methodische Unterschiede zurückzuführen sind. Es scheint wenig Zweifel, dass es eine starke Beziehung zwischen CBV und Tumorgrad bei Gliomen gibt, da es eine große veröffentlichte Arbeit gibt, die sowohl aus T2 * – als auch aus T1-gewichteten Daten abgeleitet wurde (5-8, 19, 42-44). Diese Studien verwenden eine direkte Messung des CBV durch Integration der Kontrastkonzentrations-Zeitverlaufskurve, und dieselbe Methode wurde mit ähnlichen Ergebnissen in der oben beschriebenen Studie von Law et al. verwendet (31). Die aktuelle Studie und die Arbeit von Ludeman et al (2, 40) verwendeten eine pharmakokinetische Modellierung von T1-gewichteten Daten und konnten diese Beziehung ebenfalls nachweisen. Die Beziehung zwischen Ktrans und Grade bleibt weniger klar. Die Studien von Ludemann et al (2, 40) zeigten keine Beziehung zwischen Ktrans und Grad, und die Studie von Law et al (31) zeigte nur eine schwache Beziehung; Sowohl die aktuelle Studie als auch die beschriebene Studie Provenzale et al (10) identifizierten Ktrans jedoch als signifikanten Diskriminator zwischen hoch- und niedriggradigen Gliomen. Jede der in diesen früheren Studien verwendeten Bildgebungs- und Analysetechniken ist mit spezifischen potenziellen Nachteilen verbunden. Dies gilt auch für die von uns verwendete Technik, von der bekannt ist, dass sie Ktrans unterschätzt, wenn der Kontrastextraktionsanteil hoch ist. Das Verfahren wurde jedoch ausgiebig sowohl durch die Festlegung von Reproduzierbarkeitskoeffizienten als auch durch Monte-Carlo-Modellierung getestet, um die Größe von Fehlern zu identifizieren, die durch die Verwendung von Daten mit geringer Signalintensität zu Rauschen und durch die Annahmen in der Modellierung selbst induziert werden (22, 33, 35). Die Studien legen nahe, dass innerhalb des in der aktuellen Studie identifizierten Messbereichs von Ktrans erwartet werden kann, dass das Modell genau und reproduzierbar ist. Die Technik bietet auch erhebliche Vorteile, da die Datenerfassung in weniger als einer Minute durchgeführt werden kann und in Verbindung mit einer Atemhaltetechnik verwendet werden kann (45).
Zusammenfassend haben wir starke Beziehungen zwischen CBV und Ktrans und histologischem Grad in Gliomen gezeigt. Entweder Messung oder eine Kombination der 2 zeigen eine gute Unterscheidungskraft bei der Unterscheidung zwischen niedrig- und hochgradigen Tumoren mit diagnostischer Sensitivität und Spezifität > 90%. Die Identifizierung von Tumoren Grad III und Grad IV ist mit einer diagnostischen Sensitivität von nur 68% und einer Spezifität von 62% relativ schlecht. Wir haben auch die Ursachen für offensichtliche Diskrepanzen zwischen früheren Studien durch eine sorgfältige Überprüfung ihrer experimentellen Ansätze geklärt. Diese Studie zeigt, dass Ktrans wichtige und unabhängige Informationen zur Tumorbiologie und mikrovaskulären Struktur liefert, die die Weiterentwicklung und Verwendung dieser komplexeren Analyseprotokolle unterstützen.
