ZWEITMEINUNG
Multidisziplinäre Konsultationen zu herausfordernden Fällen
Das Health Sciences Center der University of Colorado veranstaltet wöchentlich Zweitmeinungskonferenzen mit Schwerpunkt auf Krebsfällen, die die meisten wichtigen Krebsstellen darstellen. Patienten, die für eine Zweitmeinung gesehen werden, werden von einem Onkologen bewertet. Ihre Geschichte, Pathologie und Röntgenaufnahmen werden während der multidisziplinären Konferenz überprüft, und dann werden spezifische Empfehlungen gegeben. Diese Fälle sind in der Regel eine Herausforderung, und diese Konferenzen bieten eine hervorragende Bildungschance für Mitarbeiter, Stipendiaten und Bewohner in der Ausbildung.
Die Zweitmeinungskonferenzen umfassen aktuelle Fälle aus den Bereichen Urogenital-, Lungen-, Melanom-, Brust-, Neurochirurgie und medizinische Onkologie. Gelegentlich werden wir die interessanteren Falldiskussionen und die daraus resultierenden Empfehlungen veröffentlichen. Wir würden uns über Ihr Feedback freuen; Bitte kontaktieren Sie uns unter [email protected].
E. David Crawford, MD
Al Barqawi, MD
Gastredakteure
University of Colorado Health Sciences Center
Krebszentrum der Universität von Colorado Denver, Colorado
In dieser Ausgabe der Zweitmeinung stellen wir einen Fall von intrazystischem Papillarkarzinom der Brust vor, der mit einem niedriggradigen duktalen Karzinom in situ bei einer jungen Frau assoziiert ist. Dies ist ein ausgeprägter Subtyp des intraduktalen Karzinoms, der typischerweise bei postmenopausalen Frauen mit einer günstigen Prognose auftritt. Die Differentialdiagnose, Diagnosemodalitäten und Behandlungsimplikationen werden diskutiert.
Klinische Vorgeschichte
ABBILDUNG 1A
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(A)
. Feinnadelaspiration des intrazystischen Papillarkarzinoms (IPC) bei 20x.ABBILDUNG 1B
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(B).
Feinnadelaspiration des intrazystischen Papillarkarzinoms (IPC) bei 40x.
Eine 33-jährige prämenopausale, nullipare Frau, die Dr. Christina Finlayson (Chirurgie) in der Brustklinik zur Beurteilung einer tastbaren linken Brustmasse vorgestellt wurde. Bei der körperlichen Untersuchung wurde festgestellt, dass die Brüste symmetrisch waren und keine offensichtlichen Haut- oder Brustwarzenanomalien aufwiesen. Bei der Palpation wurde eine 1,5 cm unregelmäßige, bewegliche Masse an der 4- bis 6-Uhr-Position in der linken Brust festgestellt. In mammographischen Studien wurde festgestellt, dass die linke Brust extrem dicht ist, ohne Anzeichen von Malignität. Eine Empfehlung für einen Ultraschall wurde abgegeben, um die klinisch tastbare Masse zu bewerten. Der Patient wurde anschließend zur Ultraschalluntersuchung von Dr. Lara Hardesty (Radiologie) überwiesen. Der Ultraschall zeigte einen echoarmen Bereich mit einer dünnen Kapsel und einem glatten Rand, der mit einer festen Masse von 1,9 X 1,3 X 0,9 cm übereinstimmt (Abbildung 1A). Basierend auf diesen Ergebnissen wurde der Patient zur Feinnadelaspiration (FNA) an Dr. Meenakshi Singh (Pathologie) und zur anschließenden chirurgischen Exzision an Dr. Finlayson überwiesen.
Operative und pathologische Befunde
ABBILDUNG 1C
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(C).
Subgrosses Aussehen des gut umschriebenen IPC auf Hämatoxylin- und-Eosin-gefärbten Objektträgern.ABBILDUNG 1D
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(D).
IPC mit fibrosierter Zystenwand und angrenzendem niedriggradigem Duktalkarzinom in situ bei 20x.ABBILDUNG 1E
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(E).
Zeigt niedriggradige monomorphe Kerne bei 40x.
Dr. Mugler: Was waren die FNA-Befunde?
Dr. Singh: Bei der klinischen Untersuchung war die Masse 1,5 cm und beweglich mit unregelmäßigen Konturen. Die Aspiratabstriche waren sehr zellulär, mit Blättern und papillären Konfigurationen von überlappenden Epithelzellen und vielen abgelösten Einzelzellen (Abbildung 1B), einige mit Kernatypien und viele mit intaktem Zytoplasma. (Abbildung 1C). Es gab viele Makrophagen im Hintergrund, was auf eine zystische Komponente hindeutet. Malignität konnte aufgrund dieser Befunde nicht ausgeschlossen werden, und eine Exzisionsbiopsie wurde empfohlen.
Dr. Mugler: Was waren die groben Befunde der Exzisionsprobe?
Dr. Singh: Es wurde ein 2,3 X 1,3 X 1,2 cm großes eiförmiges Stück Brustgewebe erhalten, das auf seriellen Schnitten eine feste diskrete, weiße Oberfläche zeigte. Eine Zystenhöhle wurde nicht geschätzt.
Dr. Mugler: Was waren die histologischen Befunde in der Resektionsprobe?
Dr. Singh: Die mit Hämatoxylin und Eosin gefärbten Schnitte zeigten eine gut umschriebene Läsion von 1,2 cm (Abbildung 1D). Dieser bestand aus einem erweiterten Kanal, der von einer fibrosierten Wand umgeben war (Abbildung 1E). Innerhalb dieses Raumes befand sich ein fester Typ eines papillären Neoplasmas mit fibrovaskulären Kernen ohne myoepitheliale Zellschicht. Diese Kerne wurden von Platten aus runden bis ovalen Zellen mit deutlichen Zellrändern und monotonen, minderwertigen Kernen ausgekleidet (Abbildungen 1E, 1F). Mitosen waren selten.
Die zystische Natur des Tumors wurde in mehreren Abschnitten an der Peripherie der Läsion geschätzt (Abbildung 1E). Die Läsion wurde als intrazystisches Papillarkarzinom (IPC) diagnostiziert. In der fibrotischen Zystenwand befanden sich einige eingeschlossene histologisch normale Drüsen (Abbildung 1G). Dies zeigte ein pseudoinvasives Bild, aber keine echte Invasion wurde identifiziert. Die umgebenden Kanäle wurden jedoch durch ein niedriggradiges duktales Karzinom in situ (DCIS) erweitert, wie in Abbildung 1E gezeigt. Das IPC erstreckte sich fokal bis zum chirurgischen Rand, das umgebende niedriggradige DCIS jedoch nicht.
Diagnostische Überlegungen
Merkmale des IPC
Dr. Mugler: Was ist ein intrazystisches Papillarkarzinom?
ABBILDUNG 1F
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(F).
Eingeschlossene gutartige Drüsen in der fibrosierten Zystenwand des IPC, die eine Invasion simulieren.ABBILDUNG 1G
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(G).
Feinnadelaspiration eines Fibroadenoms bei 40x (Einsatz bei 20x).
Dr. Singh: Papilläre Läsionen in der Brust umfassen ein Spektrum von Läsionen, die gutartige Papillome, papilläre Varianten von DCIS und invasive papilläre Karzinome umfassen. IPC ist ein in jüngerer Zeit anerkannter Subtyp von DCIS, der die Struktur eines Papilloms mit Epithel aufweist, das durch Merkmale gekennzeichnet ist, die für eine Diagnose von Carcinoma in situ ausreichen. Es ist im Wesentlichen eine lokalisierte Form des intraduktalen Papillarkarzinoms, das in einem zystisch erweiterten Gang existiert. Es kann als isolierter Fokus existieren, in 40% der Fälle mit DCIS in den umgebenden Kanälen assoziiert sein oder eine echte Invasion zeigen.
Wenn ein invasives Karzinom in einem enzystierten Papillarkarzinom auftritt, wird es fast immer an der Peripherie des Tumors nachgewiesen. Dies kann verschiedene Wachstumsmuster haben und ist in der Architektur selten papillär. Es ist jedoch wichtig, den Unterschied zwischen echter Invasion und Pseudoinvasion zu beachten. Der letztere Befund ist häufig und resultiert aus gutartigem Drüsengewebe, das in der Fibrose eingeschlossen wird, die den zystisch erweiterten Gang umgibt, wie in diesem Fall gesehen wurde.
Auf FNA sind die Aspirate typischerweise hochzellulär mit komplexen Papillen und Einsäulenzellen. Makrophagen neigen dazu, ein konstantes Merkmal zu sein. Nukleare Hyperchromasie, Schichtung und Hintergrundzelleigenschaften wie das Fehlen von apokriner Metaplasie und das Vorhandensein von schaumigen Makrophagen können zusätzliche diagnostische Hinweise darauf liefern, dass die Läsion IPC darstellt. Einige glauben jedoch, dass es schwierig, wenn nicht unmöglich ist, zwischen gutartigen und bösartigen papillären Läsionen der Brust auf FNA zu unterscheiden, da es keine zuverlässigen und konsistenten Merkmale gibt, die helfen, zwischen ihnen zu unterscheiden. Tatsächlich erfordert IPC häufig eine Exzisionsbiopsie, bevor eine eindeutige Diagnose gestellt werden kann.
Differentialdiagnose
Dr. Mugler: Was ist die Differentialdiagnose für einen Tumor mit diesem Auftreten auf FNA?
ABBILDUNG 1H
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(H).
Gutartiges intraduktales Papillom bei 40x.
Dr. Singh: Ein Fibroadenom wird in der Differentialdiagnose anhand der Zytologie, der klinischen Untersuchung und des Alters des Patienten diagnostiziert. FNAs von Fibroadenomen können auch sehr zellulär sein, sollten aber zwei unterschiedliche Zellpopulationen mit Epithel- und Myoepithelzellen aufweisen, wobei die ersteren in einer klassischen „Hirschhorn“ -Konfiguration angeordnet sind (Abbildung 1H). Nackte ovale Kerne sind im Hintergrund zu sehen. Fibroadenome, obwohl gutartig, können aufgrund ihrer reichlichen Zellularität problematisch bei der Diagnose von FNA-Proben sein. In einer Überprüfung von 2.197 FNA-Proben aus der Brust stellten Fibroadenome die größte Einzelursache für zweideutige Diagnosen dar. In der gleichen Serie umfassten andere Läsionen in der Differentialdiagnose von Fibroadenomen intrazystisches Papillarkarzinom, solitäre intraduktale Papillome und atypische duktale Hyperplasie (ADH).
In diesem Fall war der Befund abgelöster Einzelzellen mit intaktem Zytoplasma das besorgniserregendste Merkmal. Die papilläre Konfiguration von Zellclustern erhöht auch das Differential eines gutartigen Papilloms gegenüber einer malignen papillären Läsion. Beide können Merkmale von hoher Zellularität, Diskhäsivität, isolierten Epithelzellen mit intaktem Zytoplasma, säulenförmigem Erscheinungsbild von Zellen, relativer Abwesenheit von Anonukleose, schaumigen Makrophagen und einem körnigen Hintergrund aufweisen. Komplizierend für dieses Bild ist die Tatsache, dass intraduktale Papillome auch Bereiche mit atypischer Hyperplasie und DCIS beherbergen können, und diese Unterscheidung kann nicht an einer FNA-Probe vorgenommen werden.
ABBILDUNG 1I
Intrazystisches Papilläres Karzinom der Brust-
Auftreten von echoarmer Masse im Ultraschall
(I).
Ein p63 Immunostain beschreibt Myoepithelzellen (Einsatz bei 40x).
Merkmale, die auf eine Diagnose eines papillären Karzinoms hindeuten können, umfassen eine monomorphe Zellpopulation, einen leichten bis mittelschweren Pleomorphismus, eine erhöhte mitotische Aktivität und eine erhöhte Anzahl von Einzelzellen mit intaktem Zytoplasma. Einige haben vorgeschlagen, dass die zytologischen Eigenschaften von Papillomen und Papillarkarzinomen tatsächlich unterschiedlich sind. Es wurde auch vorgeschlagen, dass eine Nadelkernbiopsie ein besseres diagnostisches Instrument ist und zuverlässig zwischen gutartigen und bösartigen papillären Läsionen der Brust unterscheiden kann. Beide Behauptungen wurden jedoch von anderen auf der Grundlage des Potenzials für in Frage gestellt Stichprobenfehler in diesen manchmal heterogenen Läsionen.
In histologischen Schnitten lassen sich gutartige intraduktale Papillome leicht durch das Vorhandensein von gutartigem Epithel identifizieren, das fibrovaskuläre Stiele mit einer dazwischen liegenden myoepithelialen Schicht bedeckt (Abbildung 1I). Die myoepitheliale Schicht bleibt normalerweise auch bei gutartigen Papillomen mit partieller Beteiligung durch ADH oder DCIS erhalten. Bei IPC und invasivem Karzinom sollte die myoepitheliale Schicht jedoch nicht vorhanden sein, und ihre Abwesenheit kann mit Immunstains wie muskelspezifischem Aktin, p63 und Calponin bestätigt werden. Da es sich bei Papillarkarzinomen in der Regel um niedriggradige Karzinome handelt, ist die zytologische Atypie allein möglicherweise kein nützliches Kriterium zur Unterscheidung zwischen Papillom und Karzinom (Abbildungen 1I vs. 1F).
Zusätzliche diagnostische Kriterien
Dr. Mugler: Gibt es Größenkriterien oder zytologische Kriterien, die helfen, atypische Hyperplasie bei einem Papillom von einem intraduktalen Karzinom mit einem Papillom zu unterscheiden? Warum ist das wichtig?
Dr. Singh: Page et al berichten, dass atypische Hyperplasie und DCIS innerhalb eines intraduktalen Papilloms nicht durch zytologische Untersuchung unterschieden werden können, da sie ähnlich wären. In ihrer Studie wurde jeder Bereich einheitlicher Histologie und Zytologie, der mit einem Nichtkomedo-DCIS von mehr als 3 mm übereinstimmt, als DCIS angesehen, und jede solche Läsion von weniger als oder gleich 3 mm wurde als atypische Hyperplasie bezeichnet. Diese Unterscheidung ist wichtig in Bezug auf die Behandlung und wie die Patienten verfolgt werden.
Dr. Mugler: Gibt es spezifische molekulare Befunde bei IPC, die bei der Diagnose helfen können?
Dr. Singh: Derzeit ist nichts Pathognomonisches bekannt, aber eine kürzlich durchgeführte Studie legt nahe, dass es in den frühen Schritten der papillären Tumorentstehung der Brust Mutationen auf Chromosom 16 gibt. Kürzlich untersuchten Di Cristofano et al die TP53-Deletion und den Verlust der Heterozygotie bei 16q23 als Progressionsfaktoren, die mit der malignen Transformation von Brustpapillomen assoziiert sind.
Klinische, epidemiologische und radiologische Befunde
Dr. Mugler: Was sind die klinischen Merkmale und die Epidemiologie von IPC?
Dr. Finlayson: IPCs zeigen sich bei älteren Frauen tendenziell als größerer Tumor (Durchschnittsgröße: 5 cm) (Durchschnittsalter: 65, 4 Jahre). Sie sind tastbare Läsionen und sind nicht mit Schmerzen verbunden, können aber mit Brustwarzenausfluss auftreten – ein Symptom, das auch gutartigen, zentral gelegenen Papillomen gemeinsam ist. In diesem Fall ist das Alter des Patienten ungewöhnlich jung.
Dr. Mugler: Was sind die radiologischen Befunde?
Dr. Hardesty: Bei der Mammographie zeigt sich IPC tendenziell als scharf umschriebene Masse mit einer unregelmäßigen und manchmal knotenförmigen Kontur, außer in Fällen, in denen der Tumor in das Parenchym eindringt und unscharfe Ränder aufweisen kann. In diesem Fall hat die Mammographie die Läsion nicht abgegrenzt, da der Patient jung war und verdunkelndes, dichtes Brustgewebe hatte. Daher empfahlen wir eine Ultraschalluntersuchung für diese tastbare Masse.
Die radiologische Differentialdiagnose einer großen, umschriebenen Masse umfasst gutartige Entitäten wie Zysten, Fibroadenome, Papillome, Hämatome, Infektionen und Abszesse sowie potenziell bösartige Läsionen wie Phyllodentumoren oder bösartige Tumoren wie invasive Duktalkarzinome, Markkarzinome, muzinöse / kolloidale Karzinome, invasive und in situ papilläre Karzinome oder Metastasen. In diesem Fall wurde aufgrund der radiologischen Befunde eine Biopsie empfohlen.
Behandlung
Dr. Marshall: Was sind die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit intrazystischem Papillarkarzinom der Brust?
Dr. Finlayson: Das hängt vom histologischen Befund ab. Wenn es sich um eine reine IPC handelt, ist eine vollständige lokale Resektion oder eine Exzision des zentralen Kanals ohne axilläre Dissektion die Behandlung der Wahl. Dies ändert sich jedoch in Abhängigkeit davon, ob DCIS außerhalb der Haupttumormasse vorhanden ist oder eine invasive Komponente vorhanden ist. Die meisten frühen Forscher konnten zwischen diesen verschiedenen Patientengruppen nicht unterscheiden, und der Gesamteindruck war, dass IPC eine ungünstige Prognose hatte und mit radikaler Mastektomie behandelt werden sollte. In einer kürzlich durchgeführten Überprüfung von 40 Patienten mit IPC, von denen einige mit DCIS und einige mit Invasion behandelt wurden, unterschied sich die Inzidenz eines erneuten Auftretens von IPC nicht zwischen diesen drei Gruppen, unabhängig von der Art der Operation (lokale Exzision oder Mastektomie mit oder ohne Lymphknotendissektion) und ob Strahlung verabreicht wurde. Dies könnte als Beweis für die Unterstützung einer konservativen chirurgischen Therapie interpretiert werden.
Der IPC dieses Patienten war in 100% der Zellen Östrogenrezeptor-positiv, in 15% der Zellen Progesteronrezeptor-positiv und immunhistochemisch (HercepTest) HER2 /neu-negativ. Die meisten IPCs sind Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-positiv, und daher haben Medikamente wie Tamoxifen einen theoretischen Nutzen als adjuvante Therapie. Die Rolle einer solchen adjuvanten Strahlentherapie muss noch weiter definiert werden. Ein hoher Kerngrad der Tumorzellen und das Vorhandensein von Nekrosen weisen auf Tumore hin, die sich eher aggressiv verhalten. Eine angemessene Probenahme der anfänglichen Biopsie ist entscheidend, um diese Merkmale in der IPC-Läsion zu identifizieren und das Vorhandensein einer Invasion oder separater Herde von Duktalkarzinomen in situ zu bestimmen.
Es sollte immer ein individuelles Gespräch mit dem Patienten über Behandlungsmöglichkeiten unter Berücksichtigung der Tumorhistologie und des Vorhandenseins zusätzlicher Läsionen stattfinden. In diesem Fall hatte die Patientin ein zusätzliches niedriggradiges duktales Karzinom in situ außerhalb der Hauptläsion und entschied sich für eine totale Mastektomie.
Dr. Marshall: Was hat die Mastektomie-Probe gezeigt?
Dr. Singh: Die Biopsiehöhle von ihrem vorherigen Eingriff war leicht zu sehen, und die Umgebung war fest. Histologisch gab es zwei 2-mm-Herde von ADH. Es gab kein Restkarzinom in situ. Es wurden keine Lymphknoten entnommen.
Nachsorge und Prognose
Dr. Marshall: Metastasieren intrazystische Papillarkarzinome in Lymphknoten und wann sollte eine Sentinel-Knoten-Biopsie durchgeführt werden?
Dr. Finlayson: So wie die zusätzlichen pathologischen Befunde helfen, die beste chirurgische Behandlung zu bestimmen, beeinflussen sie auch die Entscheidung, Lymphknoten zu untersuchen. In einer Studie mit 14 Patienten mit IPC hatten 7 eine axilläre Dissektion und keiner dieser Patienten hatte eine Lymphknotenbeteiligung. Eine andere Studie zeigte auch keine Knotenbeteiligung bei 11 IPC-Patienten mit axillären Dissektionen. Es ist selten, dass ein invasives papilläres Karzinom der Brust mit Lymphknotenmetastasen assoziiert ist (< 1% der Fälle). Tumoren mit einem hohen histologischen Grad und einer großen Oberfläche metastasieren jedoch eher in Lymphknoten oder treten lokal wieder auf.
Die geringe Häufigkeit der Beteiligung der axillären Knoten an IPC rechtfertigt keine axilläre Dissektion, und die Sentinel-Knotendissektion ist eine ausgezeichnete Alternative. Denken Sie jedoch daran, dass Patienten mit reinem niedriggradigem IPC und keinem gleichzeitigen duktalen Karzinom in situ oder Invasion allein mit Lumpektomie behandelt werden können. Wenn die Läsion nach adäquater Probenahme deutlich getrennte Bereiche des duktalen Karzinoms in situ oder Anzeichen einer Invasion aufweist, ist es ratsam, eine Sentinel-Knoten-Dissektion durchzuführen. Wenn dies ein metastasiertes Karzinom zeigt, kann eine Axillarknotendissektion durchgeführt werden.
Dr. Marshall: Wie ist die Prognose für diese Tumoren, wie werden sie verfolgt und welche Faktoren beeinflussen die Prognose?
Dr. Finlayson: IPC ist im Allgemeinen ein niedriggradiges Karzinom mit einer insgesamt hervorragenden Prognose. In einer Studie mit 77 Patienten betrugen die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten jeweils 100% und die krankheitsfreien 5- und 10-Jahres-Überlebensraten 96% bzw. 91%. Es gab Berichte über Patienten, die 4 oder 5 Jahre nach ihrer ersten Operation systemische Metastasen entwickelten, und dies ähnelt der Tendenz zu „späten Rezidiven“, die bei Patienten mit einer anderen gut prognostizierten Art von Brustkrebs – muzinösem Karzinom – beobachtet wird.
Patienten mit Papillarkarzinom haben eine erhöhte 15-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zu Patienten mit Mammakarzinom ohne besonderen Typ, und es gab keine Berichte über krankheitsbedingte Todesfälle bei Patienten mit reinem IPC. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit IPC kein erhöhtes Krankheitsrisiko in der kontralateralen Brust berichtet. Wenn DCIS außerhalb der Hauptläsion oder des damit verbundenen invasiven Karzinoms vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für Lokalrezidive und Metastasen, die Prognose ist jedoch immer noch sehr gut. Eine Studie, die 40 Patienten mit reinem IPC, IPC mit DCIS oder IPC mit Invasion folgte, ergab krankheitsfreie Überlebensraten von 85% und 77% nach 5 bzw. 10 Jahren und eine krankheitsspezifische Überlebensrate von 100%.
Im aktuellen Fall hatte der Patient IPC mit niedriggradigem DCIS in den umliegenden Kanälen. Während sie wenig oder gar kein Risiko hat, an dieser Krankheit zu sterben, hat sie, da sie jung ist, ein gewisses Risiko für ein Wiederauftreten. Folglich, Sie wird regelmäßig mit Brustuntersuchungen und Mammographie ihrer kontralateralen Brust nachverfolgt.
Finanzielle Offenlegung:Die Autoren haben kein wesentliches finanzielles Interesse oder eine andere Beziehung zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.
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