Mitte der 1610er Jahre erneuerte Schah Abbas I. seine Bemühungen, Georgien vollständiger in das Safawidenreich zu bringen, und unterwarf Kachetien 1614, 1615 und 1616 wiederholten Invasionen. In einer Reihe georgischer Aufstände und iranischer Repressalien wurden sechzig bis siebzigtausend Menschen getötet und mehr als hunderttausend kachetische Bauern gewaltsam in den Iran deportiert. Die Bevölkerung von Kachetien sank um zwei Drittel; Einst blühende Städte wie Gremi und Zagemi schrumpften auf unbedeutende Dörfer; Die Landwirtschaft ging zurück und der Handel kam zum Erliegen.:50-51 Bis 1648 war der unermüdliche Taimuraz endgültig aus Kachetien vertrieben worden. Die safawidische Regierung verschärfte ihre Kontrolle über Kachetien und setzte eine Politik um, die einheimische Bevölkerung durch nomadische türkische Stämme zu ersetzen. Zur gleichen Zeit begannen die dagestanischen Bergsteiger, das kachetische Marschland anzugreifen und zu kolonisieren.
1659 führten die Kacheten einen allgemeinen Aufstand durch, der die Pläne der Safawiden vereitelte, Zehntausende von Turkmenen in Kachetien anzusiedeln. Dennoch blieb Kachetien unter der politischen Kontrolle des Iran; Die drei aristokratischen Führer des Aufstands ergaben sich und wurden hingerichtet. Einige Jahre später gelang es Vakhtang V Shah-Nawaz, einem muslimischen georgischen König / Vali von Kartli, die Erlaubnis des Schahs zu erhalten, seinen Sohn Archil als König / Vali in Kachetien zu installieren. Eine zeitlang waren die beiden Königreiche Ostgeorgiens unter Shah-Nawaz und seinem Sohn praktisch vereint, und es folgte eine Zeit relativen Friedens. Archil machte die Stadt Telavi zu seiner Hauptstadt, anstelle von Gremi, das durch die iranischen Invasionen ruiniert wurde, und setzte ein Wiederaufbauprogramm um. Die vielversprechende Situation war jedoch von kurzer Dauer. Archils Aufstieg in Kachetien markierte den Beginn einer Rivalität zwischen den beiden Bagrationi–Zweigen – den Mukhrani, zu denen Archil gehörte, und dem Haus Kachetien, das in der Person von Teimuraz I. der Krone enteignet wurde. Diesem letzteren Haus gelang es schließlich, auf Kosten ihres Abfalls vom Islam, sich 1703 wieder zu etablieren, und regierte fortan nach Belieben ihrer safawidischen Oberherren. Dies erwies sich jedoch als wenig vorteilhaft, und das Königreich wurde weiterhin von den unaufhörlichen Einbrüchen in Dagestani geplagt.
Von 1724 bis 1744 war Kachetien den aufeinanderfolgenden osmanischen und iranischen Besatzungen unterworfen. Der Dienst des kachetischen Prinzen Teimuraz II. an Nader Shah von Iran im Kampf gegen die Osmanen führte jedoch zu einer Annullierung des schweren Tributs, den Kachetien 1743 an den iranischen Hof zahlte. 1744 verlieh Nader als Belohnung für ihre Treue das Königtum von Kartli an Teimuraz II. und das von Kartli an seinen Sohn Erekle II. Beide Monarchen wurden 1745 nach christlicher Tradition gekrönt. Sie nutzten die Unruhen im Iran nach der Ermordung von Nader im Jahr 1747 aus und etablierten sich als praktisch unabhängige Herrscher. Ihre Herrschaft half, das Land zu stabilisieren; Wirtschaft begann sich zu beleben, und die dagestanischen Angriffe wurden reduziert, aber nicht beseitigt. Als Teimuraz am 8. Januar 1762 starb, trat Erekle die Nachfolge an und vereinte Ostgeorgien zum ersten Mal seit fast drei Jahrhunderten in Form des Königreichs Kartli-Kachetien zu einem einzigen Staat.
