K-Ras-Mutationen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Prognostischer und prädiktiver Wert

Zusammenfassung

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist eine heterogene Erkrankung aufgrund des Vorhandenseins verschiedener klinisch relevanter molekularer Subtypen. Bis heute wurden mehrere biologische Ereignisse beim Lungenadenokarzinom identifiziert, darunter Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und Translokationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), die Patienten mit metastasierter Erkrankung neue Hoffnungen bieten. Leider zeigte bei etwa 50% der Adenokarzinome und bei Patienten mit K-RAS-Mutationen, der häufigsten Mutation im kaukasischen Lungenadenokarzinom, bisher kein spezifisches Medikament eine Wirksamkeit. Die Gene des Ratten-Sarkoms (RAS), einschließlich H-RAS, K-RAS und N-RAS, kodieren für eine Familie von Proteinen, die das Zellwachstum, die Differenzierung und die Apoptose regulieren. K-RAS-Mutationen sind in 20-30% der NSCLC vorhanden und treten am häufigsten, aber nicht ausschließlich, in der Adenokarzinomhistologie und bei lebenslangen Rauchern auf. Obwohl K-RAS-Mutationen bei Darmkrebspatienten einen validierten negativen prädiktiven Biomarker für die Behandlung mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern darstellen, bleibt ihre Rolle bei der Auswahl einer spezifischen Behandlung für NSCLC-Patienten undefiniert. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den prognostischen und prädiktiven Wert von K-RAS-Mutationen bei NSCLC kritisch zu analysieren.

1. Einleitung

Im Jahr 2011 bleibt nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) weltweit die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle und verursacht mehr als eine Million Todesfälle pro Jahr . Therapeutische Fortschritte haben sich in den letzten zehn Jahren abgemeldet, aber das mediane Überleben von Patienten im fortgeschrittenen Stadium ist immer noch enttäuschend . NSCLC macht 80% der Lungentumoren aus, einschließlich Adenokarzinom in 35-40% der Fälle, Plattenepithelkarzinom in 25-30% und großzelliges Karzinom in 10-15%. Seit vielen Jahren behandeln wir metastasiertes NSCLC mit den gleichen Regimen, unabhängig von klinischen oder biologischen Merkmalen. Heute scheint die Histologie ein relevanter Parameter für die Definition des besten Regimes zu sein, wobei neue Wirkstoffe wie Pemetrexed und Bevacizumab nur bei Nicht-Plattenepithelpopulationen wirksam und sicher sind . In den letzten Jahren führte die Verbesserung des Wissens über die Biologie von Lungenkrebs zur Identifizierung molekularer Ereignisse, die für das Überleben von Tumorzellen entscheidend sind. Das Überleben von Krebszellen könnte von der Expression eines Einzelmutanten-Onkogens nach einem Modell namens „Onkogensucht“ abhängen . Bei NSCLC wurden eine Reihe von treibenden Mutationen identifiziert, darunter Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), KRAS-Mutationen, HER2-Mutationen und EML4-ALK-Translokationen. Seit ihrer Identifizierung im Jahr 2004 haben sich aktivierende EGFR-Genmutationen als der relevanteste Prädiktor für die Reaktion auf eine Klasse von Verbindungen, die EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs) Gefitinib und Erlotinib, herausgestellt. Sechs randomisierte Phase-III-Studien zeigten, dass Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen zumindest in Bezug auf Ansprechrate (RR), progressionsfreies Überleben (PFS), Toxizitätsprofil und Lebensqualität mehr von EGFR-TKIs profitieren als von einer platinbasierten Standardchemotherapie . Randomisierte Phase-III-Studien im Erhaltungssetting (SATURN und ATLAS), in der Second-Line versus Chemotherapie (INTEREST und TITAN) und versus Placebo (BR21) bestätigten die hohe Wirksamkeit von EGFR-TKIs in Gegenwart von aktivierenden EGFR-Mutationen . Heute stellen Gefitinib oder Erlotinib bei Patienten mit einer EGFR-Mutation die beste therapeutische Option dar, unabhängig von der Behandlungslinie. Dennoch zeigten große randomisierte klinische Studien, dass Erlotinib selbst in der EGFR-Wildtyp-Population einen bescheidenen Nutzen bringen könnte .

Daher ist ein relevantes Thema in der klinischen Praxis die Identifizierung von EGFR-Wildtyp-Patienten, die von einer EGFR-TKI-Therapie profitieren oder ausgeschlossen werden könnten. Leider gibt es derzeit keinen einzigen Biomarker, der verwendet werden könnte, um die Behandlung eines Patienten, einschließlich K-RAS-Mutationen, auszuschließen . Obwohl K-RAS-Mutationen bei Darmkrebs der nützlichste Biomarker für die Auswahl von Patienten sind, die für eine Behandlung mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern, Cetuximab oder Panitumumab in Frage kommen, ist seine Rolle bei NSCLC als prognostischer oder prädiktiver Marker weniger definiert . Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Rolle von K-RAS-Mutationen bei NSCLC zu analysieren.

2. RAS-Mutationen in NSCLC

Die RAS-Genfamilie umfasst H-RAS, K-RAS und N-RAS und kodiert für membrangebundene 21-kd-Guanosintriphosphat-(GTP-) Bindungsproteine, die das Zellwachstum, die Differenzierung und die Apoptose regulieren, indem sie mit mehreren Effektoren interagieren, einschließlich mitogenaktivierter Proteinkinase (MAPK), Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und Signalwandler- und Aktivator-Transkriptions- (STAT-) Kaskaden Abbildung 1). RAS-Proteine erhalten Transformationspotential, wenn eine Punktmutation im Gen eine Aminosäure an Position 12, 13 oder 61 ersetzt . Diese Mutationen führen zu Formen von RAS mit gestörter GTPase-Aktivität, die eine konstitutive Aktivierung des RAS-Signalwegs verursachen. Mutationen im K-RAS-Gen treten häufig bei NSCLC auf , häufiger (20-30%) bei Adenokarzinomen und seltener (etwa 7%) bei Plattenepithelkarzinomen . In NSCLC die überwiegende Mehrheit der K-RAS-Mutationen betreffen Codons 12 oder 13 und sind in der Regel mit einer Geschichte des Tabakkonsums verbunden . Die Häufigkeit von K-RAS-Mutationen variiert zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen, wobei eine geringere Häufigkeit bei Asiaten und eine höhere Häufigkeit bei Afroamerikanern im Vergleich zu weißen Kaukasiern beobachtet wird . Kürzlich wurden K-RAS-Mutationen bei einem signifikanten Anteil der nie rauchenden NSCLC-Patienten mit einer Inzidenz von bis zu 15% nachgewiesen . Im Gegensatz zu EGFR-Mutationen, die bei Nichtrauchern häufiger auftreten, kann das Vorhandensein einer K-RAS-Mutation daher nicht allein auf der Grundlage der Rauchgeschichte vorhergesagt werden.

Abbildung 1

Ras-Aktivierungs- / Deaktivierungszyklus durch GEF (Guaninaustauschfaktoren) und GAP (GTPase-aktivierende Proteine).

3. K-RAS-Mutation als prognostischer Biomarker

Die Rolle von K-RAS-Mutationen als prognostischer Faktor bei NSCLC bleibt umstritten. Obwohl einige Studien einen möglichen negativen prognostischen Effekt nahelegten, bestätigten andere Studien keinen negativen Einfluss auf das Überleben von Personen mit einer K-RAS-Mutation. Es wurden mehr als 50 Studien veröffentlicht, die unterschiedliche Methoden für K-RAS-Tests und widersprüchliche Ergebnisse verwendeten (Tabelle 1). In einer ergänzenden Studie von JBR.10-Studie, einer Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur Beobachtung bei reseziertem NSCLC, zeigten 26% der 450 analysierten Fälle eine K-RAS-Mutation . In der Gruppe der Patienten, die nicht mit Chemotherapie behandelt wurden, waren K-RAS-Mutationen nicht prognostisch für das Überleben (𝑃 = 0,4). In der E4592-Studie, einer weiteren Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur Beobachtung bei resektiertem NSCLC, waren 24% von 184 bewertbaren Tumoren positiv für K-RAS-Mutationen . Das mediane Überleben von mutierten und Wildtyp-Patienten unterschied sich statistisch nicht (30 und 42 Monate bzw. 𝑃=0.38). Graziano et al. untersuchte die prognostische Wirkung von K-RAS-Mutationen im Stadium I und II reseziert NSCLC . In der Gesamtpopulation wurde kein statistischer Unterschied im OS für K-RAS-Mutationen-positive und negative Patienten gefunden (𝑃 = 0,33). In: Keohavong et al. es wurde kein Zusammenhang zwischen K-RAS-Mutation und Überleben bei 173 Adenokarzinom- und adenosquamösen NSCLC-Patienten gefunden . In einer anderen Studie haben Lu et al. evaluierte die prognostische Rolle eines Panels von sechs Biomarkern, einschließlich K-RAS-Mutationen, bei vollständig reseziertem NSCLC im Stadium I. Die Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang nachbeobachtet; K-RAS-Mutationen wurden in 34% der Proben nachgewiesen und waren nicht mit dem Gesamtüberleben assoziiert (𝑃 = 0,517). Umgekehrt berichtete Slebos über eine Reihe von 69 chirurgisch behandelten Adenokarzinomen der Lunge, bei denen K-RAS-Codon-12-Punktmutationen zu einem negativen prognostischen Faktor für das krankheitsfreie Überleben (𝑃 = 0,038) und das Gesamtüberleben (𝑃 = 0,002) führten . Dieser Unterschied war auch nach Bereinigung um Faktoren wie Stadium, Tumorgröße und Differenzierung konsistent. In einer prospektiven Serie von 365 Patienten mit reseziertem NSCLC im Frühstadium, die im Massachusetts General Hospital behandelt wurden, wurden K-RAS-Mutationen nur bei Rauchern gefunden und waren mit einem schlechteren Überleben assoziiert (𝑃 = 0,009, Log-Rank-Test) nur im Stadium I Krankheit, aber nicht in der gesamten Bevölkerung . In einer japanischen Studie haben Fukuyama et al. untersuchte 159 Fälle von NSCLC auf Mutation am Codon 12 des K-RAS-Gens und fand 6,9% der mutierten Patienten . Die K-RAS-mutationspositive Gruppe hatte ein schlechteres Überleben als die K-RAS-negative Gruppe (𝑃< 0,05). In einer anderen japanischen Studie wurden K-RAS-Mutationen in 8 nachgewiesen.3% von 144 Patienten . Die OS-Rate von NSCLC-Patienten mit Wildtyp-K-RAS war besser als die von Patienten, deren Tumoren Mutationen von K-RAS aufwiesen (𝑃 = 0,033). Miyake et al. analysiertes Tumorgewebe von 187 NSCLC-Patienten, von denen 8% eine K-RAS-Mutation aufwiesen . In dieser Studie hatten Patienten mit Wildtyp-K-RAS eine signifikant bessere Überlebensrate als Patienten mit mutiertem K-RAS (𝑃 = 0,0369). In einer anderen Studie Marks et al. evaluierte die prognostische Rolle von EGFR und K-RAS bei 296 resezierten Lungenadenokarzinomen . Die Patienten wurden nach EGFR- und K-RAS-Mutation, K-RAS-Mutation oder Abwesenheit von EGFR- und K-RAS-Mutation geschichtet. In Ermangelung gezielter Therapien betrug das 3-Jahres-OS 90%, 76% und 66% für Patienten mit EGFR-Mutationen, EGFR / K-RAS-Wildtyp und K-RAS-Mutationen. Der Unterschied im Überleben zwischen der EGFR-mutierten Gruppe und der K-RAS-mutierten Gruppe war statistisch signifikant (𝑃 = 0,009). Im Jahr 2005 ergab eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 28 Studien mit insgesamt 3620 Patienten, dass das Vorhandensein von K-RAS-Mutationen eine signifikant schlechtere Prognose mit einer kombinierten HR von 1 ergibt.35 für OS im Zufallseffektmodell . In einer histologischen Subgruppenanalyse führte die K-RAS-Mutation zu einem statistisch signifikanten prognostischen Faktor für das Überleben nur bei Adenokarzinomen (HR 1,59).

Die verfügbaren Daten legen nahe, dass K-RAS-Mutationen einen negativen prognostischen Faktor darstellen, insbesondere bei Patientenpopulationen mit hoher Inzidenz von EGFR-Mutationen, wie bei Adenokarzinomen und bei asiatischen Patienten. Eine mögliche Erklärung ist, dass bei Adenokarzinomen und bei asiatischen Patienten eine hohe Inzidenz von EGFR-Mutationen vorliegt, die als positiver prognostischer Faktor angesehen werden. In der Tat, in der Studie von Marks et al. Das OS war bei Lungenadenokarzinomen mit K-RAS-Mutationen im Vergleich zu Patienten mit EGFR-Mutationen signifikant schlechter .

4. K-RAS-Mutation als prädiktiver Biomarker

4.1. Chemotherapie

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass K-RAS-Mutationen das Ergebnis von NSCLC-Patienten beeinflussen können, die eine Chemotherapie erhalten (Tabelle 2). Im adjuvanten Setting zeigten Daten aus der JBR10-Studie keinen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei K-RAS-mutierten Patienten (HR 0,95, 𝑃= 0,87) . In der gepoolten LACE-BIO-Analyse wurde die prognostische und prädiktive Rolle von K-RAS-Mutationen bei 1751 Patienten untersucht, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden . Unter auswertbaren Patienten, 304 (19.7%) K-RAS-Mutationen ohne Auswirkung auf das Überleben aufwiesen (HR 1,18, 𝑃=0,09).

Mehrere Studien untersuchten den Einfluss von K-RAS-Mutationen auf die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC. Camps et al. analysierte den K-RAS-Status in Plasmaproben von 308 fortgeschrittenen NSCLC-Patienten, die mit Cisplatin und Docetaxel behandelt wurden. Es wurde kein Unterschied im PFS (5,4 versus 5,7 Monate, 𝑃=0,2) oder OS (10,0 versus 9,0 Monate, 𝑃=0,5) zwischen K-RAS-Wildtyp- und K-RAS-Mutanten-Patienten festgestellt . Eine weitere Studie analysierte retrospektiv 162 Chemotherapie-naïve Patienten mit lokal fortgeschrittenem / metastasiertem NSCLC, die eine First-Line-Chemotherapie erhielten . Das Vorhandensein von K-RAS-Mutationen beeinflusste das Ansprechen auf die Chemotherapie nicht (RR, 26,5% für den K-RAS-Wildtyp versus 25% für die K-RAS-Mutante; 𝑃 = 0.87) und Zeit bis zur Progression (TTP, 4,2 Monate für K-RAS-Mutante versus 4,7 Monate für K-RAS-Wildtyp; 𝑃 = 0,42). Darüber hinaus wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen K-RAS-Wildtyp- und K-RAS-mutierten Patienten festgestellt (14,5 versus 18,5 Monate für mutationspositive bzw. Wildtyp-K-RAS-Patienten; 𝑃 = 0,52).

Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass K-RAS-Mutationen keine Rolle bei der Vorhersage des Ansprechens auf eine Standardchemotherapie bei NSCLC spielen, und daher sollte ein solcher Test in der klinischen Praxis nicht verwendet werden.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS ist ein kritischer Downstream-Effektor des EGFR-Signalwegs (Abbildung 2). Daher gibt es eine biologische Begründung für die Hypothese, dass NSCLC-Tumoren mit K-RAS-Mutationen sind intrinsisch resistent gegen EGFR-gerichtete Therapien. Tatsächlich können Mutationen in diesem Gen eine konstitutive Aktivierung der Kinase hervorrufen, die die Hemmung der EGFR-Signalisierung außer Kraft setzen kann. Erste Studien in kleinen Kohorten von NSCLC zeigten ein mangelndes Ansprechen auf EGFR-TKIs bei Patienten mit K-RAS-Mutationen . Giaccone et al. analysierte den K-RAS-Status bei Patienten, die mit Frontline-Erlotinib behandelt wurden, und stellte fest, dass keiner von 10 mutierten Patienten auf eine Anti-EGFR-Behandlung ansprach . In einer weiteren Phase-II-Studie mit älteren Patienten wurde kein Ansprechen auf Erlotinib berichtet. In dieser Studie wurden Gewebeproben von 41 Patienten auf K-RAS-Mutationen analysiert und alle 6 identifizierten mutierten Patienten waren refraktär gegenüber Erlotinib . In: Pao et al. untersuchte die Rolle von K-RAS-Mutationen bei 60 mit Gefitinib oder Erlotinib behandelten Lungenadenokarzinomen; K-RAS-Mutationen wurden bei 9 (24%) von 38 Patienten identifiziert, die gegen eines der beiden Arzneimittel refraktär waren, während bei 21 sensitiven Patienten keine Mutation nachgewiesen wurde . Eine retrospektive Analyse von K-RAS-Mutationen bei Patienten, die mit EGFR-TKIs behandelt wurden, wurde von Massarelli et al. In dieser Studie hatten 16 (22, 8%) von 70 Patienten eine K-RAS-Mutation und alle (100%) hatten während der Behandlung eine fortschreitende Erkrankung . Diese Studien deuteten auf einen Zusammenhang zwischen K-RAS-Mutationen und einer fehlenden Reaktion auf EGFR-TKIs hin. In jüngerer Zeit zeigten zwei Metaanalysen, dass das Vorhandensein von K-RAS-Mutationen mit einem Mangel an Ansprechen auf EGFR-TKIs bei NSCLC-Patienten assoziiert war . Beide Metaanalysen reichten jedoch nicht aus, um den Zusammenhang zwischen dem K-RAS-Status und PFS und OS zu bestimmen.

Abbildung 2

EGFR-Signalweg.

Tabelle 3 enthält Daten zum K-RAS-Mutationsstatus und seinem Zusammenhang mit dem Überleben in Phase-III-Studien mit Anti-EGFR-Therapie. In der TRIBUTE-Studie, in der Chemotherapie und Chemotherapie plus Erlotinib verglichen wurden, hatten Patienten mit K-RAS-Mutationen bei Behandlung mit Chemotherapie plus Erlotinib ein signifikant kürzeres Überleben, was auf eine mögliche nachteilige Wirkung von TKIs bei Patienten mit solchen Mutationen hindeutet . Der BR.Die 21-Studie, in der Erlotinib im Vergleich zu Placebo in der Zweit- und Drittlinieneinstellung bewertet wurde, zeigte einen Überlebensvorteil für Erlotinib in der Gesamtpopulation (6, 7 versus 4, 7 Monate, HR 0, 70; P < 0, 001) . Zweihundertsechsundsechzig Proben standen für die K-RAS-Analyse zur Verfügung, und in 16% der Fälle wurde eine K-RAS-Mutation nachgewiesen. Im Cox-Modell deutete die Wechselwirkung zwischen dem K-RAS-Mutationsstatus und der Behandlung auf einen mangelnden Nutzen von Erlotinib bei Patienten mit Mutationen hin (𝑃< 0, 09). Bei der multivariaten Analyse war das Vorhandensein einer K-RAS-Mutation nicht prädiktiv für einen differentiellen Behandlungseffekt (𝑃 = 0,13) .

Ein potenzieller Überlebensvorteil von Erlotinib bei K-RAS-mutiertem NSCLC wurde in der SATURN-Studie berichtet, einer großen Phase-III-Studie, in der 889 Patienten, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie keine Fortschritte erzielten, randomisiert wurden, um Erlotinib oder Placebo als Erhaltungstherapie zu erhalten . Vierhundertdreiundneunzig (55,4%) Tumorproben wurden auf K-RAS-Mutationen analysiert. Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden, erlebten unabhängig vom K-RAS-Mutationsstatus ein längeres PFS mit einer marginalen, wenn auch nicht signifikanten Überlebensverbesserung in der K-RAS-Mutantenpopulation (HR 0,79). Eine weitere Erhaltungsstudie, die ATLAS-Studie, untersuchte die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Placebo oder Erlotinib bei metastasierten NSCLC-Patienten, die nach 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie keine Fortschritte erzielten. Die Zugabe von Erlotinib reduzierte das Risiko einer Progression signifikant (HR 0, 72), wobei der höchste Nutzen bei den EGFR-mutierten Patienten beobachtet wurde . Die Analyse von K-RAS-Mutationen zeigte ein längeres PFS für K-RAS-Wildtyp-Patienten, die mit Bevacizumab / Erlotinib behandelt wurden (HR 0,66, Log-Rank 𝑃 = 0,0105), aber keinen Unterschied für K-RAS-Mutanten-Patienten (HR 0,92, log-Rank 𝑃 = 0.76) zwischen den beiden Armen. Schließlich wiesen in der INTEREST-Studie, einer großen Phase-III-Studie zum Vergleich von Gefitinib und Docetaxel als Zweitlinientherapie bei metastasiertem NSCLC, 18% der Patienten K-RAS-Mutationen auf . In beiden Behandlungsarmen wurden gemäß dem K-RAS-Status keine Unterschiede im PFS und in den Ansprechraten festgestellt, ohne dass ein differentieller Überlebenseffekt (𝑃 = 0, 51) nachgewiesen wurde.

Daher kann ein minimaler Überlebenseffekt nicht ausgeschlossen werden, obwohl Patienten mit einer K-RAS-Mutation nicht auf EGFR-TKIs ansprechen. Aus diesem Grund wird derzeit kein K-RAS-Test empfohlen, um eine EGFR-TKI-Therapie bei einem NSCLC-Patienten auszuschließen.

4.3. Monoklonaler Anti-EGFR-Antikörper

Eine zweite Strategie zur Hemmung der EGFR-Signalübertragung ist die Verwendung monoklonaler Antikörper, die die extrazelluläre Domäne des Rezeptors binden. Zwei große Phase-III-Studien untersuchten die Kombination von Cetuximab, einem human-murinen chimären monoklonalen Anti-EGFR-IgG-Antikörper, mit Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie allein . In der FLEX-Studie wurden 1125 Patienten mit EGFR, die fortgeschrittenes NSCLC exprimierten, randomisiert, um Cisplatin / Vinorelbin der ersten Wahl mit oder ohne Cetuximab zu erhalten . Die Zugabe von Cetuximab zur Chemotherapie führte zu einer signifikanten, aber klinisch marginalen Überlebensverbesserung (11, 3 gegenüber 10 Monaten, HR 0, 87, 𝑃= 0, 044) mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko, insbesondere einer febrilen Neutropenie. Ähnliche Ergebnisse wurden in der BMS099-Studie beobachtet, einer Phase-III-Studie, in der 676 chemonaïve NSCLC-Patienten Carboplatin plus einem Taxan im Vergleich zur gleichen Chemotherapie plus Cetuximab zufällig zugewiesen wurden . Insbesondere wurden Patienten unabhängig von der EGFR-Expression in die Studie aufgenommen. Obwohl ein nicht signifikanter Trend zu einem längeren Überleben (9,6 versus 8,3 Monate, 0,89, 𝑃=0,17) berichtet wurde, wurde der primäre Endpunkt eines verbesserten PFS im Cetuximab-Arm nicht erreicht (4,4 versus 4,2 Monate, 𝑃=0,2). Basierend auf diesen Studienergebnissen hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) kürzlich die Zulassung von Cetuximab für fortgeschrittenes NSCLC abgelehnt. Diese Entscheidung unterstreicht deutlich die Notwendigkeit von Biomarkern, die bei der Auswahl von Patienten nützlich sind, die möglicherweise für eine Cetuximab-Therapie in Frage kommen. Eine kürzlich durchgeführte Biomarkeranalyse der Studie hat einen Überlebensvorteil bei NSCLC-Patienten gezeigt, die EGFR überexprimieren, selbst wenn kein PFS-Nutzen vorliegt . Dies führte zu einer neuen Einreichung bei der EMA im März 2011.

Der fehlende Nutzen von monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern bei Patienten mit Darmkrebs mit K-RAS-Mutationen wurde nachgewiesen . Der Status des K-RAS-Gens wurde sogar in FLEX- und BMS099-Studien untersucht. In der BMS099-Studie zeigten K-RAS-mutante Patienten, die mit Cetuximab plus Chemotherapie behandelt wurden, einen Trend zu einem verbesserten PFS und OS als diejenigen, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden . In ähnlicher Weise konnten in der FLEX-Studie K-RAS-Gentests keine Patienten identifizieren, die nicht von Cetuximab profitierten, und zeigten unabhängig von der Behandlung ein ähnliches Überleben zwischen K-RAS-Mutanten und Wildtyp-Patienten .

Diese Ergebnisse zeigen, dass im Gegensatz zu Kolorektalkarzinomen der negative Vorhersagewert von K-RAS-Mutationen bei NSCLC unklar bleibt. Eine mögliche Erklärung der unterschiedlichen Rolle der K-RAS-Mutation bei Lungen- und Darmkrebs wurde kürzlich vorgeschlagen. In: Danenberg et al. analysierte den K-RAS-Mutationsstatus in 2693 kolorektalen und Lungenproben . Überraschenderweise wurden verschiedene Arten von K-RAS-Mutationen bei Lungen- und Darmkrebs nachgewiesen, wobei DNA-K-RAS-Transversionen bei NSCLC signifikant vorherrschten, was wahrscheinlich mit der Tabakexposition zusammenhängt. Das Verhältnis von Basentranversionen zu Übergängen betrug 3,27 gegenüber 0,77 (𝑝< 001) bei NSCLC bzw. Tabakkarzinogenese-assoziierte G > T-Transversionen (Codon 12 GGT > TGT plus GGT > GGT) machten 61% der K-RAS-Mutationen bei NSCLC und 39% bei Darmkrebs aus (𝑃 < 0, 001). Es ist möglich, dass das unterschiedliche Mutationsmuster und die biologische Funktion zu Unterschieden im Vorhersagewert für die Cetuximab-Therapie zwischen NSCLC und Darmkrebs beitragen.

5. Schlussfolgerung

Der K-RAS-Mutationstest ist ein validierter Biomarker in der klinischen Praxis zur Vorhersage des Anti-EGFR-Behandlungsergebnisses bei Darmkrebs. Bei einem signifikanten Anteil von NSCLC, insbesondere Adenokarzinomen und Rauchern, ist eine K-RAS-Mutation nachweisbar, aber ihre prognostische und prädiktive Rolle bleibt unklar. Obwohl dieses Ereignis im Allgemeinen als mit einer schlechteren Prognose und Resistenz gegen mehrere Arzneimittel, einschließlich EGFR-TKIs, verbunden angesehen wird, sind die verfügbaren Daten widersprüchlich und unterstützen nicht die Verwendung von K-RAS-Tests in der klinischen Praxis zur Auswahl von NSCLC.

Obwohl K-RAS-Mutationen eine der am häufigsten auftretenden onkogenen Aberrationen bei menschlichem Krebs sind, ist derzeit leider keine spezifische Behandlung verfügbar. Eine neue Hoffnung für K-RAS-mutierte Patienten stellen neuartige Medikamente dar, die derzeit in Phase II- und III-Studien untersucht werden . In jüngerer Zeit entdeckten Wissenschaftler einen Riss in der molekularen Rüstung von RAS, einer Bindetasche von funktioneller Bedeutung, die den lang gesuchten Angriffspunkt für ein therapeutisches Mittel liefern könnte . Fünfundzwanzig Verbindungen mit Affinität zur Bindung an RAS-Onkoproteine wurden durch Kernspinresonanzspektroskopie identifiziert. Obwohl alle diese Verbindungen eine schwache Affinität zum RAS-Protein und die Unfähigkeit zeigten, das Onkoprotein vollständig auszuschalten, stellen sie die erste Generation von RAS-Inhibitoren dar und eröffnen einen neuen bemerkenswerten Weg für die Erforschung anderer Verbindungen, die die RAS-Aktivierung verhindern können. Während des Wartens auf neue Medikamente ist die kontinuierliche Zusammenarbeit zwischen Grundlagenwissenschaftlern und klinischen Forschern der relevanteste Weg, um unseren Krebspatienten Hoffnung zu geben.

Abkürzungen

Anerkennung

Teilweise unterstützt von der italienischen Vereinigung für Krebsforschung (AIRC).