KARAOKE: Krillöl versus Placebo bei der Behandlung von Kniearthrose: Protokoll für eine randomisierte kontrollierte Studie

Studiendesign

Diese randomisierte Studie mit Krillöl bei OA des Knies (KARAOKE) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Überlegenheitsstudie über 24 Wochen. Die Studie wurde vor der Rekrutierung im Australian New Zealand Clinical Trials Registry registriert, und die Studienberichterstattung richtet sich nach dem CONSORT-Statement (Consolidated Standards of Reporting Trials) . Wir wollen rekrutieren eine Convenience-Stichprobe von 260 Patienten mit klinischer Knie-OA, signifikanten Knieschmerzen und Erguss-Synovitis im MRT sichtbar gemacht. Die Patienten werden über das OA Clinical Trial Network rekrutiert Australische öffentliche Krankenhäuser in Melbourne, Sydney, Adelaide und Perth und ein Forschungsinstitut in Hobart, mit einer kombinierten Strategie, einschließlich der Zusammenarbeit mit Allgemeinärzten, Rheumatologen und Orthopäden sowie Werbung über lokale und soziale Medien. Die Patienten werden aufgefordert, sich per E-Mail oder Telefon an ihre örtliche Forschungskrankenschwester zu wenden.

Einschlusskriterien

Die Einschlusskriterien lauten wie folgt: Männer und Frauen ≥ 40 Jahre; mit signifikanten Knieschmerzen an den meisten Tagen (definiert als Schmerzwert ≥ 40 mm bei einem 100-mm-VAS); und Erfüllung der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) für symptomatische Knie-OA , bewertet von einem Arzt, und jede Erguss-Synovitis im MRT (definiert als Grad 1 oder mehr gemäß modifizierter MRT-Bewertung).

Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien sind wie folgt:

1. Signifikante Knieverletzung innerhalb der letzten 6 Monate

2. Verwendung von Antikoagulanzien, hochdosiertem Aspirin oder NSAIDs, da Krillöl bei solchen Menschen kontraindiziert ist

3. Unwilligkeit, die Einnahme von Krillöl- und Fischölmedikamenten 30 Tage vor der Studie und während der Studie abzubrechen (Mindestauswaschung 4 Wochen)

4. Andere Formen der entzündlichen Arthritis (insbesondere rheumatoide Arthritis und Gicht)

5. Meeresfrüchte-Allergie

6. Arthroskopie oder offene Operation in der „Studie“ Knie in den letzten 12 monate

7. Injektionen von Kortikosteroiden (letzte 3 Monate) oder Hyaluronsäure (letzte 6 Monate) in das Indexknie

8. Frauen, die schwanger sind oder stillen

9. Verwendung von Prüfpräparaten und/oder -produkten innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung

10. Vorliegen einer schweren medizinischen Erkrankung, die eine 24-wöchige Nachsorge ausschließen kann

11. Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben

12. Unfähigkeit, eine MRT zu haben (Klaustrophobie, Herzschrittmacher, Metall in den Augen, Metall in den Knien, die die Bilder stören im Bereich von Interesse)

13. Schwere Knie-OA (Joint Space Narrowing (JSN)) auf Röntgenbild von Grad 3 mit dem Osteoarthritis Research Society International (OARSI) Atlas )

Randomisierung und Verblindung

Die Studienteilnehmer erhielten entweder Krillöl oder Placebo im Verhältnis 1:1 basierend auf computergenerierten Zufallszahlen unter Verwendung einer zentralen Randomisierungswebsite, die von der University of Tasmania unter Verwendung einer adaptiven Zuweisung (Minimierung) gehostet wurde . Kurz gesagt, das Randomisierungsprogramm untersuchte die Anzahl der Teilnehmer, die derzeit jedem der beiden Arme zugeordnet waren, und passte dann die Randomisierungsschwellen so an, dass der Arm mit den wenigsten Teilnehmern eine größere Chance hatte, ausgewählt zu werden. Die Randomisierung wird nach Studienort geschichtet und ist über eine spezielle Website zugänglich. Dies wird von Mitarbeitern durchgeführt ohne direkte Beteiligung an der Studie.

Die randomisierte kontrollierte Studie wird doppelblind sein, wobei sowohl Patienten als auch Prüfer die Ergebnisse blind für die Behandlungszuweisung bewerten. 1) Verwendung identischer Softgels für jede Gruppe; 2) objektive Maßnahmen der Kniestruktur Änderungen, die von geschulten Beobachtern vorgenommen werden, die für die Gruppenzuweisung geblendet sind; und 3) subjektive Maßnahmen, die von Forschungskrankenschwestern ergriffen werden, die für die Gruppenzuweisung geblendet sind.

In begrenzten Situationen, die sich auf die Sicherheit der Studienpatienten auswirken, ist eine Notfallentblendung zulässig. Code-Break für den vollständigen Randomisierungsplan wird von der Universität von Tasmanien aufrechterhalten. Patienten, die nicht geblendet sind, werden von der Behandlung zurückgezogen, werden jedoch weiterhin gemäß dem geplanten Nachsorgeplan überwacht.

Intervention

Berechtigte Personen erhalten 2 × 1 g Softgels täglich entweder Krillöl oder Placebo für 6 Monate. Das Krillöl (Superba Boost Produkt) enthält 190 mg/g EPA und 100 mg/g DHA. Der Gesamtgehalt an Omega-3 beträgt 350 mg / g, das Gesamtgehalt an Omega-6 beträgt 12 mg / g, daher beträgt das Verhältnis von Omega-3 zu Omega-6 29. Das verwendete Placebo ist eine Mischung aus pflanzlichen Ölen (natives kaltgepresstes Olivenöl, Maisöl, Palmkernöl, mittelkettige Triglyceride), die kein EPA oder DHA und weniger als 5 mg / g (0, 5%) enthalten) andere Omega-3-Fettsäuren (überwiegend Ölsäure (C18: 1n9) und Linolsäure (C18: 2n6)). Sowohl das Krillöl als auch das Placebo sind in nicht unterscheidbaren opaken Glycerin-Softgels erhältlich. Eine kleine Menge Vanillearoma wird der Schale von aktiven und Placebo-Softgels zugesetzt, um einen gleichmäßigen Geschmack und Geruch zu gewährleisten. Alle Patienten werden weiterhin von ihren behandelnden Ärzten behandelt.

Studienablauf und Zeitpunkte

Wissenschaftliche Mitarbeiter führen zunächst ein Screening durch das Telefon. Wenn eine frühzeitige Überprüfung der Studienberechtigung günstig ist, werden die Teilnehmer für einen persönlichen Screening-Besuch gebucht, um die Eignung weiter zu bestimmen und zu erklären, was an der Studie beteiligt ist. Beim persönlichen Screening-Besuch füllen die Patienten Fragebögen aus, lassen sich röntgen und MRT des Knies machen, liefern eine Blutprobe und lassen sich von einem Studienarzt klinisch beurteilen, um sicherzustellen, dass die Einschlusskriterien erfüllt sind. Das Studienknie wird als dasjenige mit symptomatischer OA definiert, das alle Einschlusskriterien erfüllt. Wenn beide Knie diese Kriterien erfüllen, entscheidet der Studienarzt, welches das Studienknie ist, normalerweise das mit dem höchsten Schmerzwert.

Tabelle 1 enthält den Zeitplan für die Bewertungen. Nach dem Screening gibt es drei Studienbesuche (Wochen 0, 12 und 24). Dieselben Forschungsassistenten, die für die Zuweisung der Behandlung geblendet sind, messen alle klinischen Variablen, verwalten Fragebögen, überwachen die Compliance und erfassen unerwünschte Ereignisse bei diesen Besuchen. Zusätzliche Fragebogenversendungen werden monatlich erfolgen. MRT-Scans werden beim Screening und in Woche 24 durchgeführt; Knie-Röntgen wird beim Screening durchgeführt; Blutproben werden beim Screening, 12 und 24 Wochen entnommen, und Urinproben werden zu Studienbeginn und in Woche 24 entnommen.

Die Teilnehmer werden die Teilnahme an der Studie einstellen, wenn sie Medikamente einnehmen müssen, die kontraindiziert sind (Meeresöle, Antikoagulanzien, hochdosiertes Aspirin, NSAIDs), sie hören auf, Studienmedikamente einzunehmen, oder der Teilnehmer oder der Standort Ermittler fordern Absetzen.

Qualitätssicherung

Um eine qualitativ hochwertige Durchführung der Studie gemäß dem Protokoll zu gewährleisten, werden alle Versuchspersonal wird von den leitenden Ermittlern geschult und mit einem Standardprotokollbuch versehen, das Einzelheiten zu Standard enthält Betriebsverfahren, Studienkontakte, Besuche, Messungen, Überwachung und Fallberichtsformulare. Die Daten werden standortübergreifend mit denselben Formularen erfasst, Diese Daten werden von Mitarbeitern in Hobart überprüft und etwaige Unstimmigkeiten geklärt.

Primäre Endpunkte

Wir haben zwei primäre Endpunkte für diese Studie, die Verbesserung der Symptome und die strukturelle Progression. Dies sind Veränderungen der Knieschmerzen, die über 24 Wochen von VAS beurteilt wurden, und Veränderungen des Erguss-Synovitis-Volumens, die anhand der MRT beurteilt wurden. Alle Ergebnisse und Zeitpunkte der Bewertung sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Andere Ergebnismaße

Schmerzintensität

Knieschmerzen, Rückenschmerzen und Handschmerzen werden mit einem 100-mm-VAS bewertet, indem gefragt wird: „Denken Sie in dieser Zeile an Ihr Studienknie / Ihren Rücken / Ihre schmerzhafteste Hand, wo würden Sie Ihre Schmerzen bewerten, wobei Sie die letzten 7 Tage als Zeitrahmen verwenden?“ über 4, 8, 12, 16 und 20 (aber nicht 24) Wochen.

Wir werden auch Schmerzen mit dem Western Ontario und McMasters Universitäten Osteoarthritis Index (WOMAC), auch in den letzten 7 Tagen. Fünf Elemente der WOMAC-Schmerzskala im 100-mm-VAS-Format werden verwendet, um Schmerzen beim Gehen auf einer ebenen Fläche, Treppensteigen, nachts im Bett, Sitzen oder Liegen und aufrecht stehen während der letzten 7 Tage. Die Elemente werden summiert, um eine Gesamt-WOMAC-Schmerzpunktzahl zu erstellen (Bereich 0-500). Unvollständige Artikel werden gemäß WOMAC-Benutzerhandbuch behandelt. Wenn nur ein Element fehlt, werden die verbleibenden vier Elemente gemittelt und dann mit fünf multipliziert. Der WOMAC Pain Score gilt als ungültig, wenn mehr als ein Element fehlt.

Kniefunktion

Die Kniefunktion wird mit WOMAC bewertet . Siebzehn Elemente der WOMAC-Funktionsskala im 100-mm-VAS-Format werden verwendet, um die Funktion beim Treppensteigen, Treppensteigen, Aufstehen aus dem Sitzen, Stehen, Beugen zum Boden / Aufnehmen eines Objekts, Gehen auf einer ebenen Fläche, Ein- / Aussteigen aus dem Auto, Einkaufen gehen, Socken / Strümpfe anziehen, aufstehen aus dem Bett, Socken / Strümpfe ausziehen, im Bett liegen, Ein- / Aussteigen aus dem Bad, Sitzen, Ein- / Aussteigen aus der Toilette, schwere häusliche Pflichten und leichte häusliche Pflichten während der letzten 7 Tage. Die Elemente werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl für die WOMAC-Funktion zu erstellen (Bereich 0-1700). Wenn zwei oder weniger Elemente fehlen, werden die verbleibenden Elemente gemittelt und dann mit 17 multipliziert . Die WOMAC-Funktionsbewertung gilt als ungültig, wenn mehr als zwei Elemente fehlen.

Ergebnisse der Magnetresonanztomographie

Eine MRT-Untersuchung des „Studien“ -Knies wird durchgeführt (Screening, Woche 24). Knie werden in der Sagittalebene auf einer 1,5 T- oder 3 T-Ganzkörper-Magnetresonanzeinheit mit einer speziellen Kniespule abgebildet. Sequenzen umfassen T2-gewichtete Fettsättigung dreidimensionale (3-D) schnelle Spinechosequenz (Effusions-Synovitis-Volumen, Knorpeldefekte, BMLs); T1-gewichtete Fettsättigung 3-D gradientenbasierte Erfassungssequenz (Knorpelvolumen, Knorpeldicke); und T2-Kartierung (Tabelle 3).

Knie-Erguss-Synovitis

Erguss-Synovitis ist definiert als das Vorhandensein eines intraartikulären flüssigkeitsäquivalenten Signals in der T2-gewichteten MRT-Sequenz (Abb. 1). Ein modifiziertes WORMS-Scoring-System (Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score) wird verwendet, um die Erguss-Synovitis (Grad 0 bis 3) semi-quantitativ in vier Regionen zu bewerten von Interesse (ROI; suprapatellarer Beutel, zentraler Teil, hintere Femuraussparung, subpopliteale Aussparung) in Bezug auf die geschätzte maximale Ausdehnung der Synovialhöhle. Die höchste Punktzahl für einen der vier PUNKTE wird als maximaler Erguss des Knies verwendet. Die Intraklassenzuverlässigkeit, die als gewichtete κ in 50 zufällig ausgewählten Bildern bewertet wurde, betrug 0,63-0.75 in verschiedenen Subregionen, und die interclass inter-rater Zuverlässigkeit war 0,65-0,79 .

Das Erguss-Synovitis-Volumen wird unter Verwendung einer halbautomatischen Segmentierungsmethode gemäß dem intraartikulären Fluidäquivalent gemessen Signal abschnittsweise in jedem ROI. Das endgültige 3D-Volumen-Rendering wird mit einer kommerziellen Inhouse-Imaging-Software erstellt. Die Änderung des Erguss-Synovitis-Volumens wird berechnet, indem die Grundlinienwerte von den Follow-up-Werten subtrahiert werden. Die Intra-Rater-Reliabilität betrug 0,97 im gesamten Gelenk (0,98 im suprapatellaren Beutel und 0,95 im zentralen Teil). Die Inter-Rater-Reliabilität betrug 0,99 im gesamten Gelenk (0,99 im suprapatellaren Beutel und 0,93 im zentralen Teil). Das Erguss-Synovitis-Volumen korrelierte stark mit dem Erguss-Synovitis-Score (rho 1/4 0,77, P < 0,01 für Gesamt; rho 1/4 0,91, P < 0,01 für suprapatellaren Beutel; und rho 1/4 0,77, P < 0,01 für zentralen Teil) .

Die Unterscheidung von Ergüssen von Synovitis auf MR-Bildern erfordert die Verabreichung eines Kontrastmittels (Gadolinium), das Nephrotoxizität verursachen kann. Obwohl dies selten ist, halten wir den Nutzen einer solchen Differenzierung zwischen Synovitis und Erguss nicht für gerechtfertigt Das Risiko für unsere Studienteilnehmer und daher haben wir es nicht verwendet.

Knochenmarkläsionen

Knochenmarkläsionen (BMLs) werden als definiert ein schlecht definierter Hyperintensitätsbereich im subchondralen Knochen im MRT. BMLs wird anhand der sagittalen T2-gewichteten Sequenzen an der medialen Tibia bewertet, medialer Femur, laterale Tibia, laterale Femur- und Patellastellen unter Verwendung eines modifizierten WORMS-Bewertungssystems . Die maximale Größe jeder Läsion wird auch unter Verwendung von Software-Cursorn gemessen, die auf den größten Bereich der Läsion angewendet werden, wie zuvor beschrieben . Mit dieser Methode haben wir einen Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,97 nachgewiesen. Die Gesamt-BML-Größe wird als Summe aller Läsionen innerhalb der medialen Tibia berechnet, mediale Femur-, laterale Tibia-, laterale Femur- und Patella-Stellen.

Ultraschall

Knie werden mit einem Esaote Mylab 70 VXG Ultraschallgerät in Perth (Tabelle 4) mit Scans von einem einzigen Sonographen. Bilder werden gespeichert, um erneut gelesen zu werden, um die Zuverlässigkeit des Lesegeräts zu bestimmen).

Synovitis im Supra-Patella-Beutel wird definiert als eine Kombination aus Synovialhypertrophie und Erguss (unter Verwendung von Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) Definitionen) und bewertet auf einer Skala von 0-3 mit Grad 0 = keine Synovitis, Grad 1 = minimale Ausdehnung der Aussparung durch abnormale interne echoarm oder echoarm (relativ zu subdermalem Fettgewebe) Material, Grad 2 = mäßige Ausdehnung oder Vergrößerung der Aussparung durch abnormale interne echoarm oder echoarm (relativ zu konkave oberflächliche Grenze und Grad 3 = starke Ausdehnung oder Vergrößerung der Vertiefung durch abnormales internes echoarmes oder echoarmes (relativ zum subdermalen Fettgewebe) Material mit gewölbter oberflächlicher Grenze. Die Ergusstiefe (mm) wird nur im suprapatellaren Beutel gemessen (SPP), von einem noch Mittellinienlängsbild, Messung der maximalen Ergusstiefe in dieser Ebene.

In der SPP, der medialen Parapatellarregion und der lateralen Parapatellarregion Synovialhypertrophie, Erguss und Power-Doppler-Signal (definiert unter Verwendung von OMERACT-Definitionen) wird als abwesend (0) oder vorhanden (1) bewertet.

Druckschmerzschwellentest

Die Prüfung der Druckschmerzschwelle (PPT) wird unter Verwendung eines Druckalgometers (FDN200, Wagner Instruments, USA) mit einer Sondenfläche von 1 cm2 durchgeführt, die Drücke von bis zu 200 N / cm2 / 2000 kPa ausübt. Die PPT wird mit einer ansteigenden Reizintensität (langsam ansteigend) von 50 kPa/s (~0.5 kg / cm2s) bilateral über die drei Teststellen appliziert: das betroffene Gelenk (Knie, beurteilt über die Tibia unterhalb der medialen Gelenklinie), ein nicht betroffenes Gelenk (ipsilaterales proximales Radioulnargelenk) und über die Thenar Eminenz. Der Studienteilnehmer wird gebeten, den Prüfer zu benachrichtigen, sobald das Gefühl schmerzhaft wird und der ausgeübte Druck aufgezeichnet wird. Die PPT wird durch den Mittelwert der Schwelle aus einer Reihe von drei Stimulusintensitäten bestimmt, die jeweils als langsam ansteigende Rampe von 50 kPa/s angelegt werden.

OMERACT–OARSI-Responder-Kriterien

Die Reaktion auf Krillöl wird anhand des OMERACT-Osteoarthritis Society International (OARSI) -Satzes bewertet von Antwortkriterien . Die Teilnehmer werden als ansprechend eingestuft, wenn sie eine hohe Verbesserung der Schmerzen (unter Verwendung des VAS) oder der Funktion (unter Verwendung der WOMAC-Funktionsskala) von ≥ 50% und absolute Veränderung ≥ 20; oder wenn sie eine positive relative (≥ 20%) oder absolute (≥ 10) Veränderung von zwei von drei Schmerzen, Funktionen oder der globalen Beurteilung des Patienten haben.

Muskelkraft der unteren Extremitäten

Die Muskelkraft der unteren Extremitäten ist ein Schlüsselkorrelat des Schmerzes und nimmt typischerweise zu, wenn der Schmerz nachlässt . Wir werden die Beinkraft der unteren Extremitäten in beiden Beinen gleichzeitig mit einem Dynamometer (TTM Muscular Meter, Tokio, Japan) wie zuvor beschrieben . Dies geschieht doppelt und es wird der Mittelwert der beiden Schätzungen verwendet. Die bei dieser Technik gemessenen Muskeln sind hauptsächlich der Quadrizeps und die Hüftbeuger. Die zuvor veröffentlichte Wiederholbarkeitsschätzung (Cronbachs α) für diese Methode beträgt 0,91 .

Maß für intermittierende und konstante Arthroseschmerzen

Intermittierende und konstante Arthroseschmerzen (ICOAP) ist eine mehrdimensionale OA-spezifische Maßnahme zur umfassenden Bewertung der Schmerzerfahrung bei Menschen mit Hüft- oder Knie-OA. Dazu gehören Schmerzintensität, Häufigkeit und Auswirkungen auf Stimmung, Schlaf und Lebensqualität, unabhängig von der Auswirkung von Schmerzen auf die körperliche Funktion in den letzten 7 Tagen. Es enthält 11 Elemente in zwei Domänen mit zwei ergänzenden Elementen zur Vorhersagbarkeit intermittierender Schmerzen und verwendet Bewertungsskalen mit fünf Kategorien der Reaktion, z., „überhaupt nicht“, „mild“, „mäßig“, „stark“ und „extrem“ . Jedes ICOAP-Element wird von 0 bis 4 bewertet; Fehlende Daten werden gemäß den Regeln im Benutzerhandbuch behandelt . Die Punktzahlen werden für jede Subskala separat erstellt, indem die Subskalen-Punktzahlen für jedes Element summiert und dann jede Punktzahl von 0 (keine Schmerzen) auf 100 (extreme Schmerzen) normalisiert wird. Der ICOAP ist zuverlässig (Cronbachs α 0,93, ICC 0,85) und gültig.

Lebensqualität

Die Lebensqualität wird anhand des Fragebogens zur Bewertung der Lebensqualität (AQoL-6D) bewertet, in dem sechs separat bewertete Dimensionen bewertet werden (unabhängiges Leben, Beziehungen, psychische Gesundheit, Bewältigung, Schmerz und Sinne), jeweils mit variablen Artikelnummern und Antwortstufen . Der AQoL-6D hat gute psychometrische Eigenschaften . Die Utility-Scores werden basierend auf den auf der AQoL-Website veröffentlichten Methoden mit einem Bereich von 0 bis 1 berechnet, wobei 0 den schlechtesten Gesundheitszustand und 1 den besten anzeigt.

Blutproben

Nüchternblutproben werden von Studienteilnehmern bei Screening, 12 und 24 Wochen erhalten. Die Proben werden auf Nüchternglukose, Lipide (Gesamt, HDL und LDL) und hsCRP analysiert. Das Blut wird entweder frisch getestet oder bei – 80 ° C gelagert.

Andere Bewertungen

Röntgenaufnahmen

Beim Screening wird eine stehende anteroposteriore semiflexierte Röntgenaufnahme des Studienknies durchgeführt. Röntgenstrahlen werden bewertet für Gelenkraumverengung und Osteophyten auf einer Vier-Punkte-Skala (0-3) unter Verwendung des OARSI-Atlas . In unseren Händen hat diese Methode eine sehr hohe Reproduzierbarkeit mit einem ICC von 0,98 für Gelenkspaltverengung und 0,99 für Osteophyten .

Anthropometrie

Dazu gehören Größe (Stadiometer) und Gewicht (elektronische Waage) und Body-Mass-Index (BMI) (Gewicht / Höhe2), gemessen in den Wochen 0, 12 und 24.

painDETECT

Neuropathische Schmerzen werden durch den painDETECT−Fragebogen (- 1 bis 38) beim Screening bewertet, um Informationen zum Grad der nozizeptiven und / oder neuropathischen Beiträge zum Schmerz bereitzustellen. Ein painDETECT-Score < 12 ist als unwahrscheinlicher neuropathischer Schmerz und 13-18 als möglicher neuropathischer Schmerz definiert .

Begleitmedikation

Die Verwendung von Schmerzmitteln wird bei allen Besuchen per Fragebogen aufgezeichnet. Die Teilnehmer werden gebeten, Medikamente so stabil wie möglich zu halten (einschließlich NSAIDs) und verwenden Sie Paracetamol als Rettungsmedikation. Die Verwendung von Fisch und Krillöl während der Studie ist nicht zulässig, und die Verwendung muss 2 Wochen vor der Randomisierung eingestellt werden. Teilnehmer, die eine Antikoagulanzientherapie beginnen, werden aus der Studie zurückgezogen. Wir werden die analgetische Verwendung anhand der Medikationsdaten bewerten.

Behandlungsrate und Adhärenz

Die Studienteilnehmer werden gefragt, welche Behandlung sie ihrer Meinung nach erhalten haben die 12- und 24-wöchigen Bewertungen mit den folgenden Optionen: Krillöl, Placebo oder nicht sicher.

Die Einhaltung der Behandlung wird ebenfalls bewertet bei den 12- und 24-wöchigen Bewertungen nach Standardmethoden zur Pillenzählung .

Sicherheitsbewertung

Unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Studie überwacht. Die Standardüberwachung der Sicherheit und Wirksamkeit erfolgt durch regelmäßige persönliche Besuche und Telefonanrufe zwischen den Besuchen. Die Patienten werden gebeten, dem Forschungspersonal spontan unerwünschte Ereignisse zu melden. Einzelheiten des unerwünschten Ereignisses und seine Beziehung zur Studienintervention werden aufgezeichnet und an die lokalen Ethikkommissionen für Humanforschung gemeldet gemäß den Anforderungen der einzelnen Ausschüsse.

Stichprobengrößenberechnungen

Unter Verwendung von Daten aus einer anderen in unserem Zentrum durchgeführten Studie, unter der Annahme einer Differenz von 10 mm zwischen Krillöl und Placebo auf der VAS−Schmerzskala (Verringerung der VAS-Schmerzwerte in der Placebogruppe um – 15,5 ± 25,5 mm über 12 Wochen) und unter Verwendung von Annahmen von 90% Leistung und 5% Wahrscheinlichkeit eines Typ-1-Fehlers (Alpha = 0,05), benötigen wir 234 Teilnehmer. Wenn wir den Verlust von 10% für das Follow-up anpassen, benötigen wir 260 Teilnehmer (130 in jedem Arm). Basierend auf Daten zum Erguss-Synovitis-Volumen in unserer Vitamin-D-RCT für Knie-OA gab es 13,7 ml (SD = 10.7) in der Placebogruppe und 13,6 ml (8,1) in der aktiven Gruppe (bei Patienten mit Erguss-Synovitis bei Einschreibung, d. H. 60%) zu Studienbeginn . Mit 234 Probanden haben wir 90% Leistung, um einen Unterschied von 4, 5 ml festzustellen. Es ist wahrscheinlich, dass wir zumindest eine Verringerung dieser Menge mit einer Behandlung sehen werden, die effektiv auf Entzündungen abzielt. Welches Niveau die klinische Signifikanz widerspiegelt, ist ungewiss, aber dieses Niveau ist ungefähr das 2,5-fache der Änderung, die mit einem Messfehler erwartet werden könnte. Darüber hinaus zeigen modellierte Daten aus unserer tasmanischen Langzeitkohorte, dass eine Verringerung der Erguss-Synovitis-Größe um 4,5 ml den Bedarf an Gelenkersatz über 13 Jahre um 30% verringert (unveröffentlichte Daten).

Statistische Analyse

Die Primäranalysen sind Intention-to-Treat-Analysen von primäre und sekundäre Ergebnisse. Pro Protokoll werden Analysen als Sekundäranalysen durchgeführt.

Veränderungen der Knieschmerzen, der Größe des Knieergusses-Synovitis und aller anderen Ergebnisse, die unter Verwendung einer linearen Skala gesammelt wurden, werden unter Verwendung eines linearen gemischten Modells mit Behandlung, Monat und deren Interaktion (Behandlung × Monat) als Kovariaten sowie Ergebnis gemessen zu Studienbeginn und die Baseline-Interaktion mit Monat. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird unter Verwendung von log binomial bewertet Regression. Korrelierte Daten innerhalb von Studienzentren und die wiederholten Maßnahmen werden unter Verwendung des Studienzentrums und der Patientenidentifikation als zufällige Abschnitte behandelt. Der Monat wird als zufälliger Effekt behandelt, um im Laufe der Zeit unterschiedliche Behandlungseffekte bei Patienten zu ermöglichen. Die Sensitivität der Modelle für die Struktur für die Zufallseffekte und Kovarianzstrukturen wird unter Verwendung von Likelihood Ratio-Tests bewertet. Änderung der Ergebnismaße innerhalb jeder Gruppe und Unterschiede in den Änderungen zwischen den Gruppen vom Ausgangswert bis zum Follow-up werden unter Verwendung linearer Kombinationen der geschätzten Koeffizienten berechnet. Wenn es Grundlinienungleichgewichte in den Kovariaten zwischen den Behandlungsgruppen gibt, werden wir eine Anpassung für sie in Betracht ziehen basierend darauf, ob wir das Ungleichgewicht als klinisch signifikant betrachten. Fehlende Daten, die durch den Verlust von Follow-up und Nichtantworten verursacht werden, werden durch Hinzufügen von Variablen behoben, die vollständige Daten zu Studienbeginn enthalten und das Fehlen der Regressionsmodelle erklären können.

Die Sekundäranalyse auf fehlende Daten wird bei Personen mit vollständiger Medikamentenadhärenz durchgeführt (z. B. > 80% der Softgels) und unter Verwendung von Imputation. Baseline-Variablen mit vollständigen Daten werden für die Datenimputation verwendet, vorausgesetzt, sie fehlen zufällig.

Es werden Untergruppenanalysen durchgeführt, um zu untersuchen, welche Untergruppen möglicherweise besser auf die Behandlung ansprechen. Dazu gehören die Ergussgröße, die radiologische Knie-OA, die im MRT vorhandene Co-Pathologie, die Schmerzeigenschaften, die Spiegel von Entzündungsmarkern und Serumlipidmaße. Die statistische Signifikanz wird als zweiseitiger P-Wert < 0,05 festgelegt.

Datenintegrität und -verwaltung

Die Daten werden mit Fallberichtsformularen aufgezeichnet und zentral am Menzies-Institut für medizinische Forschung, Universität von Tasmanien. Die Ausdrucke der Fallberichtsformulare werden in einem verschlossenen Bereich aufbewahrt an jedem Studienort mit gesichertem und eingeschränktem Zugang. Die elektronischen Daten werden auf passwortgeschützten Servern mit eingeschränktem Zugriff gespeichert. Alle erhobenen Daten werden streng vertraulich behandelt. Tägliche Backups aller elektronischen Daten werden durchgeführt, um das Risiko von Datenverlust zu minimieren. Die Datenübertragung wird verschlüsselt, wobei alle Daten anonymisiert werden. Nur Mitglieder des Forschungsteams, die mit Studienpatienten in Kontakt treten, Daten eingeben oder eine Datenqualitätskontrolle durchführen müssen, haben Zugriff auf Patienteninformationen.

Nach Abschluss der Studie werden Papierkopien der Daten in einem sicheren Speicher archiviert. Identifikatoren werden nicht entfernt, falls eine Nachsorge von Studienpatienten erforderlich ist; Elektronische Daten werden jedoch weiterhin in einer sicheren elektronischen Datenbank gespeichert. Dies wird bleiben passwortgeschützt und mit Zugang nur für die Studienprüfer, sofern nicht anders vom Studienteam genehmigt.

Abbruch

Wenn sich Patienten vor 6 Monaten aus der Studie zurückziehen Follow-up, Grund und Datum werden aufgezeichnet. Eine frühe MRT wird für Teilnehmer in Betracht gezogen, die den letzten Besuch nicht machen können.

Rollen und Verantwortlichkeiten und Überwachung

Die University of Tasmania (als Studiensponsor) und die Principal Investigators sind für alle Aspekte der Studie verantwortlich, einschließlich Design, Durchführung und Aufsicht. Die Principal Investigators werden die Durchführung und den Fortschritt des Projekts an jedem Standort überwachen. Der Studienkoordinator besucht jeden Studienort, um sicherzustellen, dass alle Studienverfahren mit dem Studienprotokoll übereinstimmen. Die Principal Investigators und das Forschungsteam werden regelmäßig Telefonkonferenzen abhalten, um eine effiziente Durchführung der Studie und eine kontinuierliche Überwachung des Studienfortschritts sicherzustellen, wobei zusammenfassende Dokumente nach jedem Treffen verteilt werden. Krillöl hat ein gutes Sicherheitsprofil und ist rezeptfrei erhältlich, daher planen wir nicht, ein Datensicherheitsüberwachungsboard zu verwenden. Die Studie wird auch an jedem Standort von einem praktizierenden Rheumatologen überwacht.

Verbreitungspläne

Die Ergebnisse dieser Studie werden auf Konferenzen vorgestellt und in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht. Alle Notizen oder Veröffentlichungen, die sich aus unserer Forschung ergeben, werden anonymisiert. Es werden nur aggregierte statistische Ergebnisse angezeigt.

Die Ergebnisse des Projekts werden verbreitet, um Patienten mit nicht technischer Sprache zu untersuchen. Die Verbreitung der gesamten Studienergebnisse an die Patienten erfolgt anonymisiert und basiert auf der gesamten Studienpopulation. Die wissenschaftliche Arbeit wird den Studienteilnehmern zur Verbreitung zur Verfügung stehen.