Das Gebiet, das jetzt Kentucky ist, wurde von den Shawnee, Irokesen und Cherokee Indianern bewohnt, als die Europäer ankamen. Viele Jahre lang konnten sich die amerikanischen Kolonisten nicht nach Westen in die Region ausdehnen, weil sie von Gebirgszügen blockiert wurden. Diese Situation änderte sich 1750, als der Cumberland Gap — ein Pass durch die Cumberland Mountains — entdeckt wurde. In den 1770er Jahren half der Grenzer Daniel Boone, einen Weg zu schaffen, der es anderen Pionieren ermöglichte, das Gebiet zu betreten.
Die erste dauerhafte weiße Siedlung im heutigen Kentucky wurde 1774 gegründet. Im nächsten Jahr gründete Boone eine Siedlung im heutigen Boonesboro. Zunächst wurde die Region Teil der Kolonie Virginia. In den 1780er Jahren begannen die Kentuckianer jedoch, die Trennung ihres Territoriums von Virginia zu fordern. Der Erfolg kam 1792, als Kentucky der Union als 15.
Kentucky war während des amerikanischen Bürgerkriegs ein geteilter Staat. Sowohl Abraham Lincoln, Präsident der Vereinigten Staaten während des Krieges, als auch Jefferson Davis, Präsident der Konföderation, wurden im Staat geboren. Obwohl sich der Staat nie offiziell aus der Union zurückzog, kämpften viele Kentuckianer für die Konföderation.
Die Wirtschaft von Kentucky wuchs in den späten 1800er Jahren stetig. Die Einführung des Tabakanbaus brachte viel Geld in den Staat. Der Kohlebergbau in großem Maßstab begann in den 1870er Jahren. In den 1930er Jahren kam es zu blutigen Zusammenstößen zwischen Bergleuten und Betreibern. In späteren Jahrzehnten reduzierten Bergbaumaschinen den Bedarf an Bergleuten. Das verarbeitende Gewerbe wurde in der zweiten Hälfte des Jahrhunderts immer wichtiger. Zu Beginn des 21.Jahrhunderts war das verarbeitende Gewerbe immer noch ein bedeutender Teil der Wirtschaft von Kentucky.
