Die DNA-Mikroarrays zeigten, dass aktinisches Keratoakanthom und kutanes Plattenepithelkarzinom unterschiedliche Einheiten mit eindeutigen molekularen Signaturen sind (Abbildung 2). Unsere Studie identifizierte differentiell exprimierte Gene und angereicherte molekulare Signalwege, wenn Keratoakanthome mit Plattenepithelkarzinomen und normaler Haut verglichen werden, was eine starke Grundlage für ihre Trennung auf molekularer Ebene bildet. Unsere Daten zeigten 1449 differentiell exprimierte Gene zwischen Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom (> 5 FC: P< 0,01). Die große Anzahl von Genen, die differentiell exprimiert werden, legt nahe, dass das Keratoakanthom nicht nur eine deutliche Läsion ist, sondern sich auch molekular deutlich vom Plattenepithelkarzinom unterscheidet. Unsere vorherige Microarray-Studie der eng verwandten Vorläuferläsion aktinische Keratose8 zeigte nur neun Gene, die differentiell vom Plattenepithelkarzinom exprimiert wurden (> 2 FC: P < 0,05). Zusätzliche Entitäten, die sich molekular vom Plattenepithelkarzinom unterscheiden, umfassen normale Haut8 und pseudoepitheliomatöse Hyperplasie: 9 382 bzw. 703 differentiell exprimierte Gene (> 2 FC: P < 0,05) in unseren vorherigen Microarray-Studien.
Andere Studien haben in ähnlicher Weise gezeigt, dass Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom molekular verschieden sind. Eine der frühesten molekularen Studien mit Verlust der Heterozygotie zeigte mehrere Unterschiede zwischen Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom.11, 12 Die Häufigkeit des Verlustes der Heterozygotie bei Keratoakanthomen war gering mit isolierten Verlusten bei 9p, 9q und 10q. Diese Ergebnisse standen im Gegensatz zu Plattenepithelkarzinomen, bei denen der Verlust der Heterozygotie auf den Chromosomenarmen 3p, 9p, 9q, 13q, 17p und 17q häufig vorkam.11, 12 Neuere Array-CGH-Studien zeigten signifikante Unterschiede zwischen Keratoakanthomen und Plattenepithelkarzinomen in der Verteilung der Anzahl von aberranten Klonen und wiederkehrenden aberrationen zwischen ihnen.13, 14 Li et al14 zeigten in etwa einem Drittel der Fälle wiederkehrende Aberrationen in Keratoakanthomen auf den Chromosomen 17, 19, 20 und X. Wiederkehrende Aberrationen in Plattenepithelkarzinomen wurden in 40% der Plattenepithelkarzinome auf Chromosomen gefunden 7, 8, 10, 13, 17, und X, wobei Verluste in bestimmten Regionen von 17p und 17q in 50% der Proben auftreten. Eine kürzlich untersuchte Studie zeigte auch, dass EGFR- und MYC-Genkopie-Zahlenaberrationen bei Plattenepithelkarzinomen häufiger auftraten als bei Keratoakanthomen.15
Es wurde viel darüber diskutiert, ob das Keratoakanthom eine reaktive / hyperplastische oder neoplastische Läsion ist. Um einen Einblick in die Pathogenese des Keratoakanthoms zu erhalten, konzentrierten wir uns auf die veränderten molekularbiologischen Funktionen und kanonischen Wege beim Vergleich des Keratoakanthoms mit normaler Haut, und die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Keratoakanthom neoplastisch ist. Zwei der drei wichtigsten kanonischen Signalwege: Molekulare Mechanismen der Krebs- und Integrin-Signalisierung sind bekanntermaßen an Neoplasien beteiligt.8 Wir haben zuvor den Integrin-Signalweg und seine angebliche Rolle bei der Karzinogenese von Plattenepithelkarzinomen untersucht.8 Vier der fünf wichtigsten molekularbiologischen Signalwege, die beim Keratoakanthom dereguliert werden, stehen im Zusammenhang mit der Tumorentstehung und umfassen Zellentwicklung, Zellwachstum und -differenzierung, Zellzyklus und Zellbewegung. Zur zusätzlichen Unterstützung des Keratoakanthoms als neoplastische Läsion zeigten die zuvor diskutierten molekularen Studien molekulare Aberrationen einschließlich Verlust der Heterozygotie und Kopienzahlaberrationen durch CGH, die bei einer neoplastischen Läsion zu erwarten wären.11, 12, 13, 14 Diese molekularen Befunde wären in einem reaktiven oder hyperplastischen Prozess ungewöhnlich.
Einige der am stärksten hochregulierten Gene beim Vergleich von Keratoakanthomen mit normaler Haut sind an Neoplasien beteiligt und umfassen MALAT-1, S100A8 und EHF (FCs = 216,93, 156,65 und 69,28). MALAT-1 ist eine lange nichtkodierende RNA, von der angenommen wird, dass sie Tumormigration und -wachstum induziert, möglicherweise durch die Modulation von Caspase-3, -8, Bax, Bcl-2 und Bcl-xL.16 Es wurde gezeigt, dass seine Überexpression signifikant mit Metastasen und schlechter Prognose bei kolorektalen, nicht-kleinzelligen Lungen-, Prostata-, Pankreas- und Zervixkarzinomen assoziiert ist.16, 17, 18 EHF ist Teil der ETS-Familie von Transkriptionsfaktoren, von denen gezeigt wurde, dass sie an einer Vielzahl von zellulären Funktionen beteiligt sind, einschließlich Entwicklung, Differenzierung, Proliferation, Apoptose, Migration, Gewebeumbau, Invasion und Angiogenese.19 Fusionen von ETS-Genen mit anderen Zielen wurden bei Ewing-Sarkom, chronischer myelomonozytischer Leukämie und Prostatakarzinom beschrieben.Es wurde gezeigt, dass 20 EHF bei Prostata-, serösen Eierstock- und Brustkarzinomen unterschiedlich reguliert ist.19, 20, 21 S100A8 ist ein Calcium-bindendes Protein, das auch in unserer Studie zum Vergleich von Plattenepithelkarzinomen mit pseudoepitheliomatöser Hyperplasie und Plattenepithelkarzinomen mit normaler Haut hochreguliert wurde.8, 9 Es ist an der Regulation verschiedener zellulärer Prozesse beteiligt, und seine Rolle bei der Tumorentstehung wurde zuvor diskutiert.9
Viele glauben, dass Keratoakanthome gutartige regressive Neoplasmen sind. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Läsionen von Follikeln abgeleitet sein können und einer Apoptose ähnlich der Katageninvolution des Haarfollikels unterliegen.1, 2, 5, 6, 7 Unsere Daten stützen diese Hypothese, indem sie eine deutliche Hochregulation des molekularbiologischen Zelltod / Apoptose-Signalwegs und des kanonischen Clathrin-vermittelten Endozytose-Signalwegs beim Vergleich von Keratoakanthom mit normaler Haut zeigen (Tabelle 3). Einige der am stärksten hochregulierten differentiell exprimierten Gene (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 und ARHGEF12) sollen am Zelltod / der Apoptose beteiligt sein. Die Hochregulierung dieser Wege kann für das gutartige Verhalten des Keratoakanthoms verantwortlich sein.
Mehrere immunhistochemische Studien haben auch gezeigt, dass Apoptose eine Rolle bei der Regression des Keratoakanthoms spielt. Eine Studie unterschied das Keratoakanthom vom Plattenepithelkarzinom, indem sie zeigte, dass das Keratoakanthom Marker exprimierte, die mit der Initiierung (dem zytolytischen Rezeptor P2X7) und der Abschlussphase (TUNEL) der Apoptose assoziiert waren.22 Andere haben gezeigt, dass das Keratoakanthom die Proteine bax und bak stark exprimiert, die als essentiell für die Apoptoseausführung angesehen werden.23 Eine andere Studie, die Keratoakanthome untersuchte, zeigte eine geringere Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-xL, was mit einer möglichen Rolle der Apoptose bei der Keratoakanthom-Regression übereinstimmt.24 BCL-2 ist ein Proto-Onkogen, das am Schutz von Zellen vor Apoptose beteiligt ist und nachweislich eine verminderte Expression bei der Regression von Keratoakanthomen aufweist.23, 25
Wir nehmen an, dass die Anreicherung des Clathrin-vermittelten Endozytose-Signalwegs auf eine Granzym-vermittelte Apoptose zurückzuführen sein kann. Zytotoxische T-Zellen und natürliche Killerzellen nutzen lytische Effektorproteine von Perforin und Granzymen, um Zielzellen zu eliminieren. Es wurde gezeigt, dass zytotoxische T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Regression des Keratoakanthoms spielen.26 Thiery et al.27 zeigte, dass Perforin, das von den zytotoxischen T-Zellen freigesetzt wird, die Clathrin- und Dynamin-abhängige Endozytose aktiviert, um die Internalisierung von Perforin und Granzym durch Zielzellen nach ihrer Freisetzung zu erleichtern. Dies ist der kritische erste Schritt, der die Apoptose der Zielzelle auslöst, und kann die Hochregulierung der Clathrin-vermittelten Endozytosesignalisierung erklären.
Das Granzym-vermittelte Apoptose-Modell kann auch für die prominente Hochregulation der Calcium-bindenden Proteine CALM1 (FC = 73,16) verantwortlich sein. CALM1 kodiert für Calmodulin, ein Mitglied der EF-Hand Calcium-bindenden Proteinfamilie. Es kodiert für ein Calcium-bindendes Protein, das eine der vier Untereinheiten der Phosphorylasekinase ist. Im Modell der Granzym-vermittelten Apoptose erzeugt die Wirkung von Perforin Poren in der Plasmazellmembran der Zielzelle, wodurch Ca2 vorübergehend in die Zelle gelangt. Der Zustrom von Ca2 führt zu einer verletzten Membranreparaturreaktion, bei der Lysosomen und Endosomen mit der Plasmamembran verschmelzen, um die beschädigte Membran wieder zu verschließen. Diese Reaktion schützt die Zielzellen vor Nekrose und ermöglicht es ihnen, den langsameren, ATP-abhängigen Prozess der Granzym-vermittelten Apoptose zu durchlaufen.27 Calmodulin ist ein Calcium-bindendes Protein, das bei dieser Reaktion eine Rolle spielen kann. Erhöhtes intrazelluläres Calcium in Verbindung mit Calmodulin-assoziierter Fas-vermittelter Apoptose wurde in der humanen B-Zelllinie FMO, Jerkat-Zellen, Osteoklasten und Cholangiokarzinomzellen gezeigt.28
Die Rolle von S100A8 bei der Tumorentstehung wurde bereits diskutiert. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass S100A8 durch einen Komplex mit S100A9 eine Rolle bei der tumoralen Apoptose bei Mauslymphom- und menschlichen Leukämiezelllinien, Zervixkarzinomzelllinien und Kolonkarzinomzelllinien spielt.29, 30, 31 Es wurde gezeigt, dass der S100A8 / A9-Komplex durch Zinkausschluss aus Zielzellen und durch Bindung an die Oberflächenrezeptoren der Zielzellen hemmende Wirkungen auf die Proliferation und Invasivität von Tumorzellen30 induziert.31
Wir glauben, dass das Keratoakanthom eine eigenständige Einheit ist, die vom Plattenepithelkarzinom getrennt ist. Wir und andere haben gezeigt, dass Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom einzigartige molekulare Signaturen haben.11, 12, 13, 14 Darüber hinaus gibt es ein Übergewicht an Beweisen, dass Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom unterschiedliche klinisch-pathologische Merkmale aufweisen.1, 2, 5, 6, 7 Die differentiell exprimierten Gene und angereicherten molekularbiologischen Wege, die das Keratoakanthom von der normalen Haut trennen, legen nahe, dass das Keratoakanthom ein Neoplasma ist, das sich aufgrund einer Hochregulation im Zelltod / Apoptose-Weg zurückbilden kann. Darüber hinaus glauben wir, dass aktinische Keratoakanthome konservativ behandelt werden sollten und hoffen, dass unsere Ergebnisse dazu beitragen werden, radikale Behandlungen zu verhindern, einschließlich breiter Exzision, Strahlentherapie und Nackendissektion für dieses gutartige involutierende plattenepitheliale Neoplasma.
