Von Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; und Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Veröffentlicht: August 14, 2019
KEYNOTE-010 ist eine offene Phase-II / III-Studie, in der Pembrolizumab (2 mg / kg oder 10 mg / kg alle 3 Wochen) mit Docetaxel bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit einem PD-L1-Tumoranteil verglichen wurde Score (TPS) von 1% oder höher (Abb. 1). Die Behandlung wurde für bis zu 35 Zyklen (ungefähr 2 Jahre) fortgesetzt, mit der Option einer erneuten Behandlung mit einem zweiten Kurs von Pembrolizumab bei Progression. Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate und die Dauer des Ansprechens. Die Ergebnisse der ersten Analyse wurden 2016 in The Lancet veröffentlicht und zeigten eine signifikante Verbesserung des OS bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten mit einem medianen OS von 12, 7 Monaten für Pembrolizumab gegenüber 8, 5 Monaten für Docetaxel (HR 0, 61; p < 0, 0001).1 Dies führte zur Zulassung von Pembrolizumab bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem NSCLC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (TPS ≥ 1%).
Die Ergebnisse von KEYNOTE-010 waren Teil einer therapeutischen Revolution in der Behandlung von NSCLC und spornten die nahezu universelle Anpassung der Immuntherapie als Zweitlinientherapie für diese Krankheit an. Ähnliche Ergebnisse mit anderen PD-1 / PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab2,3 und Atezolizumab4 festigten die Rolle der Immuntherapie bei der Behandlung von NSCLC. Die KEYNOTE-010-Studie war auch die erste veröffentlichte Phase-III-Studie, die den Nutzen der Auswahl von Patienten anhand des PD-L1-Expressionsstatus des Tumors demonstrierte.1
Aktuelle Daten
Aktualisierte Ergebnisse von KEYNOTE-010 wurden auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie 2018 vorgestellt.5 In Übereinstimmung mit der zuvor berichteten endgültigen Analyse 1 bestätigen die aktualisierten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse von KEYNOTE-010 (mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten), dass die Pembrolizumab-Monotherapie einen klinisch bedeutsamen Überlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel als Zweitlinientherapie bei PD-L1-positivem (TPS ≥ 1%) NSCLC bietet (Abb. 2). In der Gesamtpopulation von Patienten mit NSCLC mit TPS von 1% oder höher gab es ein medianes OS von 11.8 Monate in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 8, 4 Monaten in der mit Docetaxel behandelten Gruppe (HR 0, 69; p < 0, 00001). Der OS-Nutzen war bei Patienten mit NSCLC mit einer TPS von 50% oder höher noch größer, mit einem wesentlich längeren medianen OS von 16, 9 Monaten unter Pembrolizumab im Vergleich zu 8, 2 Monaten unter Docetaxel (HR 0, 53; p < 0, 00001). Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab-Monotherapie in dieser Studie stimmte mit der zuvor berichteten endgültigen Analyse überein. Obwohl die Expositionsdauer bei Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden, länger war, traten bei nur 16% der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zu 37% in der Docetaxel-Gruppe immer noch weniger behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 bis 5 auf. Es überrascht nicht, dass eine kürzlich im Journal of Thoracic Oncology veröffentlichte Studie, die Daten aus dieser Studie verwendete, zeigte, dass die Behandlung mit Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Docetaxel nicht nur das Überleben verlängerte, sondern auch mit einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden war.6
Finden der optimalen Behandlungsdauer
Die aktualisierten Informationen von KEYNOTE-010 bieten auch zusätzliche Einblicke in eine laufende Frage: Was ist die optimale Behandlungsdauer mit Checkpoint-Inhibitoren? Es gibt immer noch wenig Konsens über dieses Problem bei Patienten mit NSCLC und anderen malignen Erkrankungen. Bei Melanomen zeigten die aktualisierten Ergebnisse von KEYNOTE-006, dass bei den Patienten, die 2 Jahre lang behandelt wurden, die Mehrheit (86%) nach 20-monatiger Beobachtung ein anhaltendes Ansprechen zeigte und von denen, die ein Fortschreiten der Krankheit aufwiesen, die Mehrheit auf eine erneute Behandlung ansprach.7 CheckMate 153 untersuchte eine kontinuierliche Behandlung im Vergleich zu einer 1-jährigen Behandlung mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Vorläufige Ergebnisse deuteten darauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung über 1 Jahr hinaus vorteilhaft war, mit verbessertem PFS (HR 0,42) und einem Trend zu verbessertem OS.8 Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Beendigung nach 1 Jahr zu früh ist. Es bleibt jedoch die Frage, ob Patienten möglicherweise nach einer längeren Behandlungsdauer aufhören könnten oder ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte, solange das Medikament vertragen wird.
Die aktualisierten Ergebnisse von KEYNOTE-010 können die Idee einer 2-jährigen Behandlung unterstützen. Von den 79 Patienten, die 35 Behandlungszyklen (~ 2 Jahre) absolvierten, hatten 26 (32, 9%) nach Abschluss der 2 Jahre ein PFS-Ereignis mit einer 36-Monats-PFS-Rate von 70, 3%. Vierzehn Patienten erhielten nach Progression nach den ersten 35 Behandlungszyklen einen zweiten Kurs von Pembrolizumab. Von diesen 14 Patienten zeigten sechs ein partielles Ansprechen und fünf eine stabile Erkrankung während des zweiten Behandlungszyklus; Alle 11 Patienten, die ansprachen oder eine stabile Erkrankung aufwiesen, lebten zum Zeitpunkt der Analyse (Abb. 3). Diese Ergebnisse gehören zu den ersten aus einer prospektiven Studie, die das Ergebnis einer erneuten Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor bei NSCLC zeigt. Der beträchtliche Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen nach Beendigung der Behandlung und die Beobachtung, dass die Mehrheit der zurückgetretenen Patienten entweder eine stabile Erkrankung oder ein partielles Ansprechen erreichte, legen nahe, dass ein Absetzen der Behandlung nach 2 Jahren sinnvoll sein kann. Dies basiert jedoch auf einer kleinen Anzahl von Patienten, und es gibt kein langfristiges Follow-up für die Retreatment-Kohorte; Daher ist es verfrüht, zu dem Schluss zu kommen, dass dies die beste Strategie ist. Zusätzliche Studie, idealerweise eine prospektive Studie, ist erforderlich, um dieses wichtige Thema weiter zu bewerten.
Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der Langzeitbeobachtung von KEYNOTE-010, dass die Pembrolizumab-Monotherapie ein sicheres und wirksames Mittel für Patienten mit vorbehandeltem PD-L1-exprimierendem NSCLC ist, mit einem klaren Vorteil gegenüber der Chemotherapie in Bezug auf Überleben und Verträglichkeit. Bei einer beträchtlichen Minderheit von Patienten wird eine dauerhafte langfristige Progressionsfreiheit beobachtet. ✦
Über die Autoren: Dr. Collier ist Hämatologie / Onkologie Fellow, Yale School of Medicine und Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst ist Ensign Professor für Medizin (Medizinische Onkologie) und Professor für Pharmakologie; Chef der medizinischen Onkologie, Yale Cancer Center und Smilow Cancer Hospital; Associate Director für translationale Forschung, Yale Cancer Center; und Interimsdirektor des Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg ist Assistenzprofessor für Medizin (Medizinische Onkologie) am Yale Cancer Center und am Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus Docetaxel bei vorbehandeltem, PD-L1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (KEYNOTE-010): eine randomisierte kontrollierte Studie. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel bei fortgeschrittenem nichtquamösem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. In: N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J., Reckamp KL., Baas P., et al. Nivolumab versus Docetaxel bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom. In: N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus Docetaxel bei Patienten mit vorbehandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (OAK): eine offene, multizentrische, randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Langzeit-Follow-up in der KEYNOTE-010-Studie mit Pembrolizumab (Pembro) für fortgeschrittenes NSCLC, einschließlich bei Patienten (pts), die 2 Jahre Pembro abgeschlossen hatten, und Pts, die einen zweiten Pembro-Kurs erhielten. Ann Oncol. 2018;29:x39-x43.
6. In: Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Gesundheitsbezogene Lebensqualität in KEYNOTE-010: eine Phase-2/3-Studie mit Pembrolizumab versus Docetaxel bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem, PD-L1-exprimierendem NSCLC. In: J Thorac Oncol. 2019 Januar 31. .
7. Lange GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4-Jahres-Überleben und Ergebnisse nach Absetzen von Pembrolizumab (Pembro) nach 2 Jahren bei Patienten (pts) mit Ipilimumab (ipi) -naiv fortgeschrittenes Melanom in KEYNOTE-006. In: J Clin Oncol. 2018;36(Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Randomisierte Ergebnisse von Fixed-Duration (1 Jahr) vs. Continuous Nivolumab bei Patienten (pts) mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Ann Oncol. 2017;28(Suppl. 5): v460-v496.
