KEYNOTE-158 Testversion: Pembrolizumab produziert dauerhafte Antworten in ausgewählten Noncolorectal Tumoren

Von Matthew Stenger
Februar 10, 2020

Aurelen Marabelle, MD

Wie im Journal of Clinical Oncology von Aurelen Marabelle, MD, PhD, von Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif, und Kollegen berichtet, hat die Phase-II-Studie KEYNOTE-158 eine robuste Aktivität von Pembrolizumab bei Patienten mit noncolorectal hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) / Mismatch Repair–deficient (dMMR) solide Tumoren.1 Es wurden Unterschiede in den objektiven Ansprechraten je nach Krebsart beobachtet.

Die Ergebnisse der Studie stützten die beschleunigte Zulassung von Pembrolizumab im Mai 2017 zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten soliden MSI-H- oder dMMR-Tumoren, die nach vorheriger Behandlung fortschreiten und keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben, oder mit MSI-H- oder dMMR-Darmkrebs, der nach Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortschreitet.

Studiendetails

In die Studie wurden zwischen Februar 2016 und Mai 2018 233 Patienten mit vorbehandelten fortgeschrittenen nichtkolorektalen Tumoren an 55 Standorten in 18 Ländern aufgenommen. Insgesamt hatten die Patienten 27 Tumortypen, wobei Endometrium, Magen, Cholangiokarzinom und Pankreas am häufigsten waren. Die Behandlung bestand aus Pembrolizumab in einer Dosis von 200 mg einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 2 Jahren (35 Zyklen) oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer inakzeptablen Toxizität oder einem Patientenentzug. Der primäre Endpunkt war das objektive Ansprechen gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren, Version 1.1, im Rahmen einer unabhängigen zentralen radiologischen Überprüfung.

Bei allen Patienten betrug das Durchschnittsalter 60 Jahre (37% ≥ 65 Jahre); 59% waren weiblich; alle hatten einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 (48%) oder 1; 98% hatten das Krankheitsstadium M1; 2% hatten Hirnmetastasen; 24% hatten eine (neo) / adjuvante Therapie erhalten; und die Anzahl der vorherigen Therapielinien für rezidivierende / metastasierende Erkrankungen betrug 0 in 3%, 1 in 37%, 2 in 26%, 3 in 18% und mindestens 4 in 16%.

Antworten

Zum Datenstichtag für die aktuelle Analyse (Dezember 2018) betrug das mediane Follow-up 13,4 Monate (Bereich = 0,4–34,2 Monate). Unter allen Patienten wurde bei 80 Patienten (34,3%) ein objektives Ansprechen beobachtet, einschließlich eines vollständigen Ansprechens bei 23 (9,9%). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,1 Monate. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht (Spanne = 2,9 bis 31,3+ Monate). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,1 Monate und das mediane Gesamtüberleben 23,5 Monate.

Ergebnisse bei Patienten mit den häufigsten Tumoren folgen:

Endometriumkarzinom (n = 49): Ansprechen bei 20 Patienten = 57, 1%, einschließlich vollständiges Ansprechen bei 8.

• Mediane Ansprechdauer = nicht erreicht (Spanne = 2,9 bis 27,0+ Monate)
• Medianes progressionsfreies Überleben = 25,7 Monate; medianes Gesamtüberleben = nicht erreicht (95% -Konfidenzintervall = 27,2 Monate bis nicht erreicht).

Magenkrebs (n =24): Ansprechen bei 11 Patienten = 45, 8%, einschließlich vollständigem Ansprechen bei 4

• Mediane Ansprechdauer = nicht erreicht (Spanne = 6,3 bis 28,4+ Monate)
• Medianes progressionsfreies Überleben = 11,0 Monate; medianes Gesamtüberleben = nicht erreicht (Spanne = 7,2 Monate bis nicht erreicht)

Cholangiokarzinom (n = 22): Ansprechen bei 9 Patienten = 40.9%, einschließlich vollständiges Ansprechen in 2

• Mediane Ansprechdauer = nicht erreicht (Spanne = 4,1+ bis 24,9+ Monate)
• Medianes progressionsfreies Überleben = 24,3 Monate; medianes Gesamtüberleben = nicht erreicht (95% -KI = 6,5 Monate bis nicht erreicht)

Bauchspeicheldrüsenkrebs (n = 22): Ansprechen bei 4 Patienten = 18,2%, einschließlich vollständiges Ansprechen bei 1

• Mediane Ansprechdauer = 13,4 Monate (Spanne = 8,1 bis 16,0+ Monate)
• Medianes progressionsfreies Überleben = 2,0 Monate; medianes Gesamtüberleben = 4.0 monate

Dünndarmkrebs (n = 19): Ansprechen bei 8 Patienten = 42, 1%, einschließlich vollständigem Ansprechen bei 3

• Mediane Ansprechdauer= nicht erreicht (Spanne = 4,3+ bis 31,3+ Monate)
• Medianes progressionsfreies Überleben = 9,2 Monate; medianes Gesamtüberleben = nicht erreicht (95% -KI = 10,6 Monate bis nicht erreicht)

Eierstockkrebs (n = 15): Ansprechen bei 5 Patienten = 33, 3%, einschließlich vollständigem Ansprechen bei 3

• Mediane Ansprechdauer = nicht erreicht (Spanne = 4,2 bis 20,7+ Monate)
• Medianes progressionsfreies Überleben = 2.3 monate; medianes Gesamtüberleben = nicht erreicht (95% -KI = 3,8 Monate bis nicht erreicht)
• Bei 13 Patienten mit Hirnläsionen wurde kein Ansprechen beobachtet; Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,1 Monate bzw. 5,6 Monate.

Unerwünschte Ereignisse

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 64,8% der Patienten auf, wobei die häufigsten Müdigkeit (14,6%), Pruritus (12,9%), Durchfall (12,0%) und Asthenie (10,7%) waren. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse Grad ≥ 3 traten bei 14,6% der Patienten auf; die häufigsten Grad-3-Ereignisse waren erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (1,7%) und Pneumonitis (1,3%), und Grad-4-Ereignisse traten bei drei Patienten auf (Guillain-Barre-Syndrom bei einem Patienten, erhöhte Alaninaminotransferase bei einem Patienten und verringerte Neutrophile und Enterokolitis bei einem Patienten). Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 7,7% der Patienten auf. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 9,4 % zum Absetzen von Pembrolizumab.

Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse oder Infusionsreaktionen jeglicher Schwere traten bei 23 auf.2% der Patienten, wobei Hypothyreose, Hyperthyreose, Kolitis und Pneumonitis am häufigsten sind. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 6,0% auf; Ereignisse des Grades 3 bestanden aus Pneumonitis, schweren Hautreaktionen, Hepatitis, Hyperthyreose, Kolitis, Typ-1-Diabetes, Guillain-Barre-Syndrom und Pankreatitis; Reaktionen des Grades 4 bestanden aus Guillain-Barre-Syndrom und Kolitis. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse führten bei 5,2% zu einem Abbruch der Behandlung. Bei einem Patienten trat eine Pneumonie Grad 5 auf; es wurden keine anderen tödlichen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Die Ermittler kamen zu dem Schluss: „Unsere Studie zeigt den klinischen Nutzen der antiprogrammierten Death-1-Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit vorbehandeltem inoperablem oder metastasiertem MSI-H / dMMR-Noncolorectalkarzinom. Die Toxizität entsprach den bisherigen Erfahrungen mit der Pembrolizumab-Monotherapie.“

OFFENLEGUNG: Die Studie wurde von Merck Sharp & Dohme finanziert. Für vollständige Angaben der Autoren der Studie, Besuch jco.ascopubs.org .