Khedezla

WARNUNGEN

Im Abschnitt VORSICHTSMAßNAHMEN enthalten.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Suizidgedanken und -verhalten bei Kindern und jungen Erwachsenen Patienten

Patienten mit Major Depression (MDD), sowohl Erwachsene als auch Kinder, können eine Verschlechterung ihrer Depression und / oder das Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten (Suizidalität) oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen erfahren, unabhängig davon, ob sie Antidepressiva einnehmen oder nicht, und dieses Risiko kann bestehen bleiben, bis eine signifikante Remission eintritt. Selbstmord ist ein bekanntes Risiko für Depressionen und bestimmte andere psychiatrische Störungen, und diese Störungen selbst sind die stärksten Prädiktoren für Selbstmord. Es gab jedoch seit langem Bedenken, dass Antidepressiva eine Rolle bei der Auslösungverschlechterung der Depression und das Auftreten von Suizidalität bei bestimmten Patienten in den frühen Phasen der Behandlung. Gepoolte Analysen von Kurzzeitplacebo-kontrollierten Studien mit Antidepressiva (SSRIs und anderen) zeigten, dass diese Medikamente das Risiko für suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität) bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (im Alter von 18 bis 24 Jahren) mit schweren depressiven Störungen (MDD) und anderen psychiatrischen Störungen erhöhen. Kurzzeitstudien zeigten keinen Anstieg des Suizidrisikos mit Antidepressiva im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen über 24 Jahren; Bei Erwachsenen ab 65 Jahren gab es eine Verringerung des Suizidrisikos mit Antidepressiva im Vergleich zu Placebo.

Die gepoolten Analysen placebokontrollierter Studien an Kindern und Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörungen (OCD) oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 24 Kurzzeitstudien mit 9 Antidepressiva bei über 4.400 Patienten. Die gepoolten Analysen placebo-kontrollierter Studien bei Erwachsenen mit MDD oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 295 Kurzzeitstudien (mediane Dauer von 2 Monaten) mit 11 Antidepressiva bei über 77.000 Patienten. Das Suizidrisiko unter den Drogen war beträchtlich unterschiedlich, bei fast allen untersuchten Drogen bestand jedoch eine Tendenz zu einem Anstieg der jüngeren Patienten. Es gab Unterschiede im absoluten Suizidrisiko in den verschiedenen Indikationen, mit der höchsten Inzidenz bei MDD. Die Risikounterschiede (Medikament vs. Placebo) waren jedoch innerhalb der Altersschichten und indikationsübergreifend relativ stabil. Diese Risikounterschiede (Arzneimittel-Placebo-Unterschied in der Anzahl der Suizidfälle pro 1.000 behandelte Patienten) sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Altersgruppe	Arzneimittel-Placebo-Unterschied in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1.000 behandelte Patienten
Anstieg im Vergleich zu Placebo
<18	14 zusätzliche Fälle
18 bis 24	5 weitere Fälle
Abnahme im Vergleich zu Placebo
25 bis 64	1 weniger Fall
≥65	6 weniger Fälle

In keinem der pädiatrischen Fälle kam es zu Selbstmorden Studien.Es gab Selbstmorde in den Erwachsenenstudien, aber die Zahl war nicht ausreichend, umeine Schlussfolgerung über die Wirkung von Drogen auf den Selbstmord zu ziehen.

Es ist nicht bekannt, ob sich das Suizidalitätsrisiko auf eine längerfristige Anwendung, d. H. Über mehrere Monate hinaus, erstreckt. Es gibt jedoch erhebliche Beweise aus placebokontrollierten Erhaltungsstudien bei Erwachsenen mit Depressiondass die Verwendung von Antidepressiva das Wiederauftreten von Depressionen verzögern kann.

Alle Patienten, die für jede Indikation mit Antidepressiva behandelt werden, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterung, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere in den ersten Monaten einer medikamentösen Therapie oder zu Zeiten von Dosisänderungen, die entweder zunehmen oder abnehmen.

Die folgenden Symptome, Angst, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie(psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie, wurden bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die mit Antidepressiva behandelt wurden schwere depressive Störungen sowie für andere Indikationen, sowohl psychiatrische als auch nichtpsychiatrische.Obwohl ein Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten solcher Symptome und der Verschlechterung der Depression und/oder dem Auftreten suizidaler Impulse nicht festgestellt wurde, besteht die Sorge, dass solche Symptome Vorboten einer auftretenden Suizidalität darstellen könnten.

Bei Patienten, deren Depression sich anhaltend verschlimmert oder bei denen Suizidalität oder Symptome auftreten, die eine Vorstufe zu einer Verschlechterung der Depression oder Suizidalität sein können, sollte eine Änderung des therapeutischen Regimens in Betracht gezogen werden, einschließlich eines möglichen Absetzens der Medikation, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend sind, abrupt auftreten oder nicht Teil der Symptome des Patienten waren.

Wenn die Entscheidung getroffen wurde, die Behandlung abzubrechen,sollte die Medikation so schnell wie möglich abgeschwächt werden, jedoch mit der Erkenntnis, dass ein abruptes Absetzen mit bestimmten Symptomen verbunden sein kann .

Familien und Betreuungspersonen von Patienten, die mit Antidepressiva bei schweren depressiven Störungen oder anderen psychiatrischen und nichtpsychiatrischen Indikationen behandelt werden, sollten auf die Notwendigkeit aufmerksam gemacht werden, Patienten auf das Auftreten von Erregung, Reizbarkeit, ungewöhnlichen Verhaltensänderungen und anderen oben beschriebenen Symptomen sowie auf das Auftreten von Suizidalität zu überwachen und solche Symptome unverzüglich an Gesundheitsdienstleister zu melden. Eine solche Überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen.

Verschreibungen für KHEDEZLA sollten für die kleinste Tablettenmenge geschrieben werden, die mit einem guten Patientenmanagement vereinbar ist, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.

Screening von Patienten auf bipolare Störung

Eine schwere depressive Episode kann die erste Seinpräsentation einer bipolaren Störung. Es wird allgemein angenommen (wenn auch nicht etabliertin kontrollierten Studien), dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum die Wahrscheinlichkeit einer Ausfällung einer gemischten / manischen Episode bei Patienten mit einem Risiko für eine bipolare Störung erhöhen kann. Ob eines der oben beschriebenen Symptomeeine solche Umwandlung darstellen, ist unbekannt. Vor Beginn der Behandlung mit einem Antidepressivum sollten Patienten mit depressiven Symptomen jedoch angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob sie ein Risiko für eine bipolare Störung haben. Es sollte beachtet werden, dass KHEDEZLA istnicht zur Behandlung von bipolaren Depressionen zugelassen.

Serotonin-Syndrom

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und selektiv-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), einschließlich KHEDEZLA, könnenpräzipitieren Serotonin-Syndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Das Risiko ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Arzneimittel (einschließlichtriptane, trizyklische Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Tryptophan,Buspiron, Amphetamine und Johanniskraut) und mit Medikamenten, die beeinträchtigenstoffwechsel von Serotonin, d. H. MAOIs . Serotonin-Syndrom kann auch auftreten, wenn diese Medikamente verwendet werdenallein.

Die gleichzeitige Anwendung von KHEDEZLA mit MAO-Hemmern istkontraindiziert. Darüber hinaus initiieren Sie KHEDEZLA nicht bei einem Patienten, der mit MAO-Hemmern wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird. Alle Berichte mit Methylenblau, die Informationen über den Verabreichungsweg lieferten, umfassten die intravenöse Verabreichung im Dosisbereich von 1 mg / kg bis 8 mg / kg. Noreports beinhaltete die Verabreichung von Methylenblau auf anderen Wegen (wie orale Tabletten oder lokale Gewebeinjektion) oder in niedrigeren Dosen. Wenn es notwendig ist, die Behandlung mit einem MAO-Hemmer wie Linezolid oder intravenösem Methylenblue bei einem Patienten, der KHEDEZLA einnimmt, einzuleiten, brechen Sie KHEDEZLA vor Beginn der Behandlung mit dem MAO-Hemmer ab .

Überwachen Sie alle Patienten, die KHEDEZLA einnehmen, auf das Auftreten vonserotonin-Syndrom. Brechen Sie die Behandlung mit KHEDEZLA und allen begleitenden serotonergen Mitteln sofort ab, wenn die oben genannten Symptome auftreten, und leiten Sie eine unterstützende symptomatische Behandlung ein. Wenn die gleichzeitige Anwendung von KHEDEZLA mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, informieren Sie die Patienten über das erhöhte Risiko für das Serotonin-Syndrom und überwachen Sie die Symptome.

Erhöhter Blutdruck

Bei Patienten, die KHEDEZLA erhalten, sollte der Blutdruck regelmäßig überwacht werden, da in klinischen Studien Blutdruckanstiege beobachtet wurden . Vor Beginn der Behandlung mit Desvenlafaxin sollte eine vorbestehende Hypertonie kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit vorbestehender Hypertonie, kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, die durch einen Anstieg des Blutdrucks beeinträchtigt werden können. Unter Desvenlafaxin wurden Fälle von erhöhtem Blutdruck berichtet, die eine sofortige Behandlung erforderten.

Anhaltender Blutdruckanstieg könnte nachteilige Folgen haben. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit KHEDEZLA ein anhaltender Anstieg des Blutdrucks auftritt, sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erwogen werden .

Erhöhtes Blutungsrisiko

Arzneimittel, die die Serotonin-Wiederaufnahmehemmung beeinträchtigen, einschließlich KHEDEZLA, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Warfarin und anderen Antikoagulanzien kann dieses Risiko erhöhen. Fallberichte und epidemiologische Studien (Fall-Kontroll- und Kohortendesign) haben einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme beeinträchtigen, und dem Auftreten von Magen-Darm-Blutungen gezeigt. Blutungsereignisse im Zusammenhang mit SSRIs und SNRIs haben sich von Ekchymose, Hämatom, Epistaxis und Petechien zu lebensbedrohlichen Blutungen verändert. Informieren Sie die Patienten über das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit derbegleitende Anwendung von KHEDEZLA und Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien. Überwachen Sie bei Patienten, die Warfarin einnehmen, die Gerinnungsindizes sorgfältig, wenn Sie KHEDEZLA initiieren, titrieren oder absetzen.

Engwinkelglaukom

Die Pupillendilatation, die nach der Anwendung vieler Antidepressiva einschließlich KHEDEZLA auftritt, kann bei einem Patienten mit anatomisch engen Winkeln, der keine Patentiridektomie hat, einen Engwinkelanfall auslösen. Vermeiden Sie die Verwendung von Antidepressiva, einschließlich KHEDEZLA, bei Patienten mitunbehandelte anatomisch enge Winkel.

Aktivierung von Manie/Hypomanie

In allen MDD-Phase-2- und Phase-3-Studien wurde bei etwa 0,02% der mit Desvenlafaxin behandelten Patienten über Manie berichtet.Die Aktivierung von Manie / Hypomanie wurde auch bei einem kleinen Anteil von Patienten mit schwerer affektiver Störung berichtet, die mit anderen vermarkteten Antidepressiva behandelt wurden. Wie bei allen Antidepressiva sollte KHEDEZLA bei Patienten mit Manie oder Hypomanie in der Anamnese oder Familienanamnese vorsichtig angewendet werden.

Absetzsyndrom

Nebenwirkungen nach Absetzen von serotonergen Antidepressiva, insbesondere nach abruptem Absetzen, umfassen: Übelkeit, Schwitzen, dysphorische Stimmung, Reizbarkeit, Unruhe, Schwindel, sensorische Störungen (z., Parästhesien, wie elektrische Schockempfindungen), Tremor, Angst, Verwirrung, Kopfschmerzen, Lethargie, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Hypomanie, Tinnitus und Krampfanfälle. Eine allmähliche Verringerung der Dosierung stattabrupt Absetzen wird empfohlen, wann immer möglich .

Krampfanfälle

Fälle von Krampfanfällen wurden in präklinischen Studien mit Desvenlafaxin berichtet. Desvenlafaxin wurde bei Patienten mit einer Anfallserkrankung nicht systematischbewertet. Patienten mit Vorerkrankungen in der Anamnese wurden von klinischen Studien vor der Markteinführung ausgeschlossen. KHEDEZLA sollte seinbei Patienten mit Anfallsleiden mit Vorsicht verschrieben.

Hyponatriämie

Hyponatriämie kann als Folge einer Behandlung mit SSRIs und SNRIs, einschließlich KHEDEZLA, auftreten. In vielen Fällen scheint diese Hyponatriämie das Ergebnis des Syndroms der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) zu sein. Fälle mit Serumnatrium unter 110 mmol/l wurden berichtet. Ältere Patienten haben möglicherweise ein höheres Risiko, eine Hyponatriämie mit SSRIs und SNRIs zu entwickeln. Auch Patienten, die Diuretika einnehmen oder anderweitig sindVolumen erschöpft kann ein höheres Risiko haben .

Das Absetzen von KHEDEZLA sollte bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie als stationär angesehen und eine angemessene medizinische Intervention eingeleitet werden.

Anzeichen und Symptome einer Hyponatriämie sind Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Schwäche und Instabilität, die zu Stürzen führen können. Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit schwereren und / oder akuten Fällen waren Halluzinationen, Synkopen, Krampfanfälle, Koma, Atemstillstand und Tod.

Interstitielle Lungenerkrankung und Eosinophile Pneumonie

Interstitielle Lungenerkrankung und eosinophile Pneumonie im Zusammenhang mit der Venlafaxin-Therapie (dem Mutterarzneimittel von Desvenlafaxin) wurden selten berichtet. Die Möglichkeit dieser unerwünschten Ereignisse sollte bei mit KHEDEZLA behandelten Patienten mit progressiver Dyspnoe, Husten oder Brustbeschwerden in Betracht gezogen werden. Solche Patienten sollten umgehend medizinisch behandelt werdenbewertung und Absetzen von KHEDEZLA sollte in Betracht gezogen werden.

Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenetikettierung (Medication Guide) zu lesen.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Patienten und Pflegepersonal anweisen, nach dem Auftreten von Suizidalität zu suchen, insbesondere früh während der Behandlung und wenn die Dosis nach oben oder unten angepasst wird, und sie anweisen, solche Symptome dem Gesundheitsdienstleister zu melden.

Begleitmedikation

Raten Sie Patienten, die KHEDEZLA einnehmen, nicht gleichzeitig zu verwendenandere Produkte, die Desvenlafaxin oder Venlafaxin enthalten. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Patienten anweisen, KHEDEZLA nicht zusammen mit einem MAO-Hemmer oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen eines MAO-Hemmers einzunehmen und 7 Tage nach Absetzen von KHEDEZLA vor Beginn eines MAO-Hemmers zuzulassen .

Serotonin-Syndrom

Vorsicht Patienten über das Risiko eines Serotonin-Syndroms, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von KHEDEZLA mit anderen serotonergenagents (einschließlich Triptane, trizyklische Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Amphetamine, Tryptophan, Buspiron und Johanniskraut Ergänzungen).

Erhöhter Blutdruck

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei der Einnahme von KHEDEZLA regelmäßig den Blutdruck überwachen sollten.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Informieren Sie die Patienten über die gleichzeitige Anwendung von Khedezlamit NSAIDs, Aspirin, anderen Thrombozytenaggregationshemmern, Warfarin oder anderen Gerinnungsmittelnweil die kombinierte Anwendung von mit einem erhöhten Risiko vonblutungen. Raten Sie Patienten, ihre Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen oder planen, die das Blutungsrisiko erhöhen.

Aktivierung von Manie / Hypomanie

Patienten, ihren Familien und Betreuern raten, auf Anzeichen einer Aktivierung von Manie / Hypomanie zu achten .

Absetzen

Raten Sie den Patienten, die Einnahme von Khedezla nicht abrupt abzubrechen, ohne vorher mit ihrem Arzt zu sprechen. Die Patienten sollten sich darüber im Klaren sein, dass beim Absetzen von KHEDEZLA Abbrucheffekte auftreten können.

Umstellung von Patienten von anderen Antidepressiva auf KHEDEZLA

Es wurden Absetzsymptome berichtet, wenn Patienten von anderen Antidepressiva, einschließlich Venlafaxin, Todesvenlafaxin, umgestellt wurden. Eine Verjüngung des anfänglichen Antidepressivums kann erforderlich sein, um die Absetzsymptome zu minimieren.

Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistungsfähigkeit

Warnen Sie Patienten vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeugen, bis sie hinreichend sicher sind, dass die KHEDEZLA-Therapie ihre Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht beeinträchtigt.

Alkohol

Raten Sie den Patienten, während der Einnahme von KHEDEZLA auf Alkohol zu verzichten.

Allergische Reaktionen

Raten Sie Patienten, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie sich entwickelnallergische Phänomene wie Hautausschlag, Nesselsucht, Schwellung oder Atembeschwerden.

Schwangerschaft

Patienten sollten ihren Arzt benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu werden. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es ein Schwangerschaftsexpositionsregister gibt, das die Ergebnisse der Schwangerschaft bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Desvenlafaxin ausgesetzt waren .

Verbleibende inerte Matrixtablette

Patienten, die KHEDEZLA erhalten, können eine inerte Matrixtablette bemerken, die im Stuhl oder durch Kolostomie passiert wird. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dassdas aktive Medikament bereits absorbiert wurde, als der Patient die inerte Matrix-Tablette sieht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Karzinogenese

Desvenlafaxinsuccinat verabreicht durch orale Gavag tomice und Ratten für 2 Jahre nicht die Inzidenz von Tumoren in beiden erhöhenstudie.

Mäuse erhielten Desvenlafaxinsuccinat in Dosierungen bis zu500 / 300 mg / kg / Tag (Dosierung nach 45 Wochen Dosierung gesenkt). Die AUC-Exposition bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag wird auf das 10-fache der AUC-Exposition bei einer erwachsenen Dosis von 100 mg pro Tag geschätzt.

Ratten erhielten Desvenlafaxinsuccinat in Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag (Männchen) oder 500 mg/kg/Tag (Weibchen). Die AUC-Exposition bei der höchsten Dosis wird auf das 11-fache (Männer) oder 26-fache (Frauen) der AUC-Exposition bei einer Dosis von 100 mg pro Tag beim erwachsenen Menschen geschätzt.

Mutagenese

Desvenlafaxin war im In-vitro-Bakterienmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen und war in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest in kultivierten CHO-Zellen, einem In-vivo-Maus-Mikronukleustest oder einem In-vivo-Chromosomenaberrationstest in Ratten nicht klastogen. Darüber hinaus war Desvenlafaxin im In-vitro-CHO-Vorwärtsmutationstest für Säugetierzellen nicht genotoxisch und im In-vitro-BALB / c-3T3-Mausembryozelltransformationstest negativ.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei oraler Verabreichung von Desvenlafaxinsuccinat an männliche und weibliche Ratten war die Fertilität bei der hohen Dosis von 300 mg / kg/ Tag verringert, was dem 10-fachen (Männchen) und 19-fachen (Weibchen) der AUC-Exposition bei einer adulten Humandose von 100 mg pro Tag entspricht. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilität bei 100 mg/kg/Tag, was dem 3-fachen (Männer) oder 5-fachen (Frauen) der AUC-Exposition bei einer Dosis von 100 mg pro Tag für Erwachsene entspricht. Diese Studien befassten sich nicht mit der Reversibilität der Wirkung auf die Fruchtbarkeit. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Ergebnisse der Schwangerschaft bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Antidepressiva ausgesetzt waren.Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das nationale Schwangerschaftsregister für Antidepressiva unter 1-844-405-6185 anrufen.

Risikoübersicht

Es liegen keine veröffentlichten Studien zu KHEDEZLA bei Schwangeren vor; veröffentlichte epidemiologische Studien an schwangeren Frauen, die Tovenlafaxin, der Muttersubstanz, ausgesetzt waren, haben jedoch keinen eindeutigen Zusammenhang mit ungünstigen Entwicklungsergebnissen berichtet (siehe Daten). Es gibt Risiken im Zusammenhang mitunbehandelte Depression in der Schwangerschaft und mit der Exposition gegenüber SNRIs und SSRIs, einschließlich KHEDEZLA, während der Schwangerschaft (siehe Klinische Überlegungen).

In reproduktiven Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen, die mit Desvenlafaxinsuccinat behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf Teratogenität bei einer Plasmaexposition (AUC), die bis zum 19-fachen (Ratten) und 0 betrug.Das 5-fache (Kaninchen) der Exposition bei einer Dosis von 100 mg pro Tag beim erwachsenen Menschen. Fetotoxizität und Welpentod wurden jedoch bei Ratten bei der 4,5-fachen AUC-Exposition beobachtet, die mit einer Dosis von 100 mg pro Tag beim erwachsenen Menschen beobachtet wurde.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der Allgemeinbevölkerung der USA beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Clinical Considerations

Disease-Associated Maternal And /Or Embryo/Fetal Risk

Eine prospektive Längsschnittstudie mit 201 Frauen mit einer Vorgeschichte von Major Depression, die zu Beginn der Schwangerschaft euthymisch waren, zeigte, dass Frauen, die Antidepressiva während der Schwangerschaft absetzten, häufiger einen Rückfall einer Major Depression erlebten als Frauen, die weiterhin Antidepressiva einnahmen.

Nebenwirkungen bei der Mutter

Die Exposition gegenüber SNRIs in der mittleren bis späten Schwangerschaft kann das Risiko für Präeklampsie erhöhen, und die Exposition gegenüber SNRIs in der Nähe der Entbindung kann das Risiko für postpartale Blutungen erhöhen.

Fetale / neonatale Nebenwirkungen

Die Exposition gegenüber SNRIs oder SSRIs in der späten Schwangerschaft kann zu einem erhöhten Risiko für neonatale Komplikationen führen, die einen längeren Krankenhausaufenthalt, Atemunterstützung und Sondenernährung erfordern. Überwachen Sie Neugeborene, die im dritten Trimenon der Schwangerschaft KEDEZLA ausgesetzt waren, auf das Arzneimittelabsetzsyndrom (seeData).

Daten

Humandaten

Veröffentlichte epidemiologische Studien an schwangeren Frauen, die der Muttersubstanz Venlafaxin ausgesetzt waren, haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit schwerwiegenden Geburtsfehlern oder Fehlgeburten festgestellt. Methodische Begrenzungendieser Beobachtungsstudien umfassen mögliche Exposition und Ergebnisklassifizierung, Mangel an angemessenen Kontrollen, Anpassung an Störfaktoren und Bestätigungsstudien; daher können diese Studien kein arzneimittelassoziiertes Risiko während der Schwangerschaft nachweisen oder ausschließen.

Retrospektive Kohortenstudien, die auf klinischen Daten basieren, haben einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Venlafaxin und Präeklampsie im Vergleich zu depressiven Frauen gezeigt, die während der Schwangerschaft kein Antidepressivum eingenommen haben. Eine Studie, in der die Venlafaxin-Exposition im zweiten Trimester oder in der ersten Hälfte des dritten Trimesters und die Präeklampsie untersucht wurden, zeigte ein erhöhtes Risiko im Vergleich zu nicht exponierten depressiven Frauen (adjusted (adj) RR 1,57, 95% CI 1,29-1,91). Präeklampsie wurde bei Venlafaxin-Dosen von mindestens 75 mg pro Tag und einer Behandlungsdauer von > 30 Tagen beobachtet. Eine andere Studie, in der die Venlafaxin-Exposition in den Schwangerschaftswochen 10-20 und die Präeklampsie untersucht wurden, zeigte ein erhöhtes Risiko bei Dosierungen gleich oder größer als 150 mg pro Tag. Die verfügbaren Daten sind durch mögliche Fehlklassifizierungen der Ergebnisse und mögliche Verwirrungen aufgrund der Schwere der Depression und anderer Störfaktoren begrenzt.

Retrospektive Kohortenstudien, die auf klinischen Daten basieren, haben einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Venlafaxin nahe dem Zeitpunkt der Entbindung oder der Geburt und postpartalen Blutungen nahe gelegt. Eine Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für postpartale Blutungen, wenn die Venlafaxin-Exposition während der Entbindung auftrat, im Vergleich zu nicht exponierten depressiven Frauen (adj RR 2,24 (95% CI 1,69-2,97). Es gab kein erhöhtes Risiko bei Frauen, die Venlafaxin früher in der Schwangerschaft ausgesetzt waren. Einschränkungen dieser Studie sind mögliche Verwirrungen aufgrund der Schweregrad der Depression und andere Störfaktoren. Eine andere Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für postpartale Blutungen, wenn die SNRI-Exposition im letzten Schwangerschaftsmonat oder während der Entbindung mindestens 15 Tage lang auftrat, im Vergleich zu nicht exponierten Frauen (adj RR 1,64-1,76). Die Ergebnisse dieser Studie können durch die Auswirkungen der Depression verwechselt werden.

Neugeborene, die spät im dritten Trimester SNRIs oder SSRIs ausgesetzt waren, entwickelten Komplikationen, die einen längeren Krankenhausaufenthalt, Atemunterstützung und Sondenernährung erforderten. Solche Komplikationen können sofort auftretennach der Lieferung. Zu den berichteten klinischen Befunden gehörten Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Temperaturinstabilität, Fütterungsschwierigkeiten, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypotonie, Hypertonie, Hyperreflexie, Tremor, Nervosität, Reizbarkeit und ständiges Weinen. Diese Merkmale stimmen entweder mit einer direkten toxischen Wirkung von SSRIs und SNRIs oder möglicherweise mit einem Drogenabsetzsyndrom überein. Es sollte beachtet werden, dass in einigen Fällen das klinische Bild istkonsistent mit Serotonin-Syndrom .

Tierdaten

Bei oraler Verabreichung von Desvenlafaxinsuccinat an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag bzw. 75 mg / kg / Tag wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.Diese Dosen waren mit einer 19-fachen Plasmaexposition (AUC) verbunden (Ratten) und0.5-fache (Kaninchen) der AUC-Exposition bei einer Dosis von 100 mg pro Tag beim erwachsenen Menschen.In Verbindung mit der maternalen Toxizität bei der höchsten Dosis, mit einer AUC-Exposition bei der No-Effect-Dosis, die dem 4,5-fachen der AUC-Exposition bei einer erwachsenen Dosis von 100 mg pro Tag entspricht.

Bei oraler Verabreichung von Desvenlafaxinsuccinat an schwangere Ratten während der gesamten Trächtigkeit und Laktation kam es in den ersten vier Tagen der Laktation bei der höchsten Dosis von 300 mg / kg / Tag zu einer Abnahme des Puppengewichts und zu einer Zunahme der Todesfälle bei Welpen. Die Ursache dieser Todesfälle ist nicht bekannt.Die AUC-Exposition bei der No-Effect-Dosis für die Mortalität von Rattenwelpen betrug das 4,5-fache der AUC-Exposition bei einer Dosis von 100 mg pro Tag beim erwachsenen Menschen. Das Wachstum und die Reproduktionsleistung der Nachkommen nach dem Absetzen wurden durch die mütterliche Behandlung mit Desvenlafaxinsuccinat bei Expositionen, die das 19-fache der AUC-Exposition bei einer erwachsenen Dosis von 100 mg pro Tag betrugen, nicht beeinträchtigt.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die verfügbaren begrenzten Daten aus der veröffentlichten Literatur zeigen niedrige Desvenlafaxinspiegel in der Muttermilch und haben keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen gezeigt (siehe Daten). Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen Vondesvenlafaxin auf die Milchproduktion.

Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an KHEDEZLA und möglichen nachteiligen Auswirkungen von KHEDEZLA oder dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Eine Laktationsstudie wurde an 10 stillenden Frauen (im Mittel 4,3 Monate nach der Geburt) durchgeführt, die mit einer Tagesdosis von 50-150 mg Desvenlafaxin gegen postpartale Depression behandelt wurden. Die Probenahme erfolgte im Steady State (bis zu 8 Proben) über einen Dosierungszeitraum von 24 Stunden und umfasste Vorder- und Hintermilch. Die mittlere relative Säuglingsdosis wurde auf 6,8% (Bereich von 5,5-8,1%) berechnet. Bei den Säuglingen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KHEDEZLA wurde bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung von MDD nicht nachgewiesen.

Antidepressiva wie KHEDEZLA erhöhen das Risiko Vonmordgedanken und -verhalten bei pädiatrischen Patienten .

Zusätzliche Informationen zur Beschreibung klinischer Studien, deren Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen wurde, sind für WyethPharmaceuticals Inc. zugelassen., eine Tochtergesellschaft von Pfizer Inc.Pristiq® (Desvenlafaxin) Retardtabletten. Aufgrund von Wyeth Pharmaceuticals Inc., asubsidiary von Pfizer Inc.der marketing exklusivität rechte, dieses produkt ist notlabeled mit, dass die informationen.

Juvenile Tierstudien

In einer juvenilen Tierstudie wurden männliche und weibliche Ratten mit Desvenlafaxin (75, 225 und 675 mg/kg/Tag) behandelt, beginnend am postnatalen Tag (PND) 22 bis 112. Verhaltensdefizite (längere Zeit unbeweglich in einem Motoraktivitätstest, längere Zeit Schwimmen in einem geraden Kanaltest und mangelnde Gewöhnung in einem akustischen Schrecktest) wurden bei Männern und Frauen beobachtet, aber nach einer Erholungsphase umgekehrt. Ein No Adverse Effect Level (NOAEL) wurde für diese Defizite nicht identifiziert. Der niedrige Nebenwirkungsgrad (LOAEL) betrug 75 mg / kg / Tag, was mit einer Plasmaexposition (AUC) verbunden war, die doppelt so hoch war wie bei einer pädiatrischen Dosis von 100 mg pro Tag.

In einer zweiten juvenilen Tierstudie erhielten männliche und weibliche Ratten ab PND 22 8 bis 9 Wochen lang Desvenlafaxin (75, 225 oder 675 mg/kg/Tag) und wurden mit naïven Gegenstücken gepaart. Verzögerungen bei der Geschlechtsreife und verminderte Fertilität, die Anzahl der Implantationsstellen und die Gesamtzahl der lebenden Embryonen wurden bei behandelten Frauen bei allen Dosen beobachtet. Der LOAEL für diese Befunde beträgt 75 mg/kg/Tag, was mit einer AUC verbunden war, die doppelt so hoch war wie bei einer pädiatrischen Dosis von 100 mg pro Tag. Diese Befunde wurden am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase umgekehrt. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschenist nicht bekannt.

Geriatrische Anwendung

Von den 4.158 Patienten in klinischen Studien mit Grovenlafaxin waren 6% 65 Jahre oder älter. Es wurden keine Gesamtunterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet; in den placebokontrollierten Kurzzeitstudien gab es jedoch eine höhere Inzidenz vonsystolische orthostatische Hypotonie bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zupatienten <65 Jahre, die mit Desvenlafaxin behandelt wurden . Bei älteren Patienten sollte bei der Dosisbestimmung eine mögliche verminderte renale Clearance von CEDEZLA in Betracht gezogen werden.

SSRIs und SNRIs, einschließlich Desvenlafaxin, wurden mit Fällen von klinisch signifikanter Hyponatriämie bei älteren Patienten in Verbindung gebracht, bei denen ein höheres Risiko für dieses unerwünschte Ereignis besteht .

Nierenfunktionsstörung

Passen Sie die empfohlene Höchstdosis bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr 15 bis 50 ml / min, C-G) oder Nierenerkrankung im Endstadium (ClCr < 15 ml / min, C-G) an.

Leberfunktionsstörung

Passen Sie die empfohlene Höchstdosis bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung an (Child-Pugh-Score 7 bis 15) .