Inhibitorische Rezeptorenbearbeiten
Inhibitorische Rezeptoren erkennen Selbst-MHC-Klasse-I-Moleküle auf Ziel-Selbstzellen und verursachen die Aktivierung von Signalwegen, die die zytolytische Funktion von NK-Zellen stoppen. Selbst-MHC-Klasse-I-Moleküle werden immer unter normalen Umständen exprimiert. Nach der Missing-Self-Hypothese erkennen inhibitorische KIR-Rezeptoren die Herunterregulierung von MHC-Klasse-I-Molekülen in viral infizierten oder transformierten Selbstzellen, was dazu führt, dass diese Rezeptoren das Senden des Hemmsignals einstellen, was dann zur Lyse dieser ungesunden Zellen führt. Da natürliche Killerzellen auf viral infizierte Wirtszellen und Tumorzellen abzielen, sind inhibitorische KIR-Rezeptoren wichtig für die Erleichterung der Selbsttoleranz.
KIR-inhibitorische Rezeptoren signalisieren durch ihr Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes inhibitorisches Motiv (ITIM) in ihrer zytoplasmatischen Domäne. Wenn inhibitorische KIR-Rezeptoren an einen Liganden binden, werden ihre ITIMs tyrosinphosphoryliert und Proteintyrosinphosphatasen, einschließlich SHP-1, rekrutiert. Die Hemmung tritt früh im Aktivierungssignalweg auf, wahrscheinlich durch die Interferenz des Signalwegs durch diese Phosphatasen.
Aktivierende Rezeptorenbearbeiten
Aktivierende Rezeptoren erkennen Liganden, die auf Wirtszell-Aberration hinweisen, einschließlich induzierter Selbstantigene (die Marker infizierter Selbstzellen sind und GLIMMER, MICB und ULBP umfassen, die alle mit MHC-Klasse-1-Molekülen verwandt sind), veränderter Selbstantigene (MHC-Klasse-I-Antigene, die mit fremdem Peptid beladen sind) und / oder Nicht-Selbst (Pathogen-kodierte Moleküle). Die Bindung von aktivierenden KIR-Rezeptoren an diese Moleküle bewirkt die Aktivierung von Signalwegen, die dazu führen, dass NK-Zellen viral infizierte oder transformierte Zellen lysieren.
Aktivierende Rezeptoren haben nicht das für inhibitorische Rezeptoren charakteristische Immunrezeptor-Tyrosin-Base-Inhibitionsmotiv (ITIM) und enthalten stattdessen einen positiv geladenen Lysin- oder Argininrest in ihrer Transmembrandomäne (mit Ausnahme von KIR2L4), der zur Bindung von DAP12 beiträgt, einem Adaptermolekül, das einen negativ geladenen Rest sowie Immunrezeptor-Tyrosin-basierte Aktivierungsmotive (ITAM) enthält. Zu den aktivierenden KIR-Rezeptoren gehören KIR2DS, KIR2DL und KIR3DS.
Über aktivierende Rezeptoren ist im Vergleich zu inhibitorischen Rezeptoren viel weniger bekannt. Einem signifikanten Teil der menschlichen Bevölkerung fehlt die Aktivierung von KIR-Rezeptoren auf der Oberfläche ihrer NK-Zellen infolge abgeschnittener Varianten von KIR2DS4 und 2DL4, die nicht auf der Zelloberfläche exprimiert werden, bei Individuen, die heterozygot für den KIR-Gruppe-A-Haplotyp sind. Dies deutet darauf hin, dass ein Mangel an aktivierenden KIR-Rezeptoren nicht unglaublich schädlich ist, wahrscheinlich weil es andere Familien von aktivierenden NK-Zelloberflächenrezeptoren gibt, die MHC-Klasse-I-Moleküle binden, die wahrscheinlich bei Individuen mit diesem Phänotyp exprimiert werden. Da jedoch wenig über die Funktion der Aktivierung von KIR-Rezeptoren bekannt ist, ist es möglich, dass es eine wichtige Funktion der Aktivierung von KIR-Rezeptoren gibt, von der wir noch nichts wissen.
Aktivierende Rezeptoren haben eine geringere Affinität zu ihren Liganden als inhibitorische Rezeptoren. Obwohl der Zweck dieses Affinitätsunterschieds unbekannt ist, ist es möglich, dass die Zytolyse von Zielzellen bevorzugt unter Bedingungen erfolgt, bei denen die Expression stimulierender MHC-Klasse-I-Moleküle auf Zielzellen hoch ist, was während einer Virusinfektion auftreten kann. Dieser Unterschied, der auch in Ly49, dem Maushomolog zu KIR, vorhanden ist, gibt den Ausschlag für die Selbsttoleranz.
ExpressionEdit
Aktivierende und inhibitorische KIR-Rezeptoren werden auf NK-Zellen in fleckigen, bunten Kombinationen exprimiert, was zu unterschiedlichen NK-Zellen führt. Die auf der Oberfläche von NK-Zellen exprimierten inhibitorischen Rezeptoren der IGSF- und CTLR-Superfamilie werden jeweils auf einer Teilmenge von NK-Zellen so exprimiert, dass nicht alle Klassen von inhibitorischen NK-Zellrezeptoren auf jeder NK-Zelle exprimiert werden, es gibt jedoch eine gewisse Überlappung. Dies schafft einzigartige Repertorien von NK-Zellen und erhöht die Spezifität, mit der NK-Zellen viral infizierte und transformierte Selbstzellen erkennen. Die Expression von KIR-Rezeptoren wird hauptsächlich durch genetische Faktoren bestimmt, aber neuere Studien haben gezeigt, dass epigenetische Mechanismen auch eine Rolle bei der Expression von KIR-Rezeptoren spielen. Aktivierende und inhibitorische KIR-Rezeptoren, die dasselbe MHC-Molekül der Klasse I erkennen, werden meist nicht von derselben NK-Zelle exprimiert. Dieses Expressionsmuster ist insofern vorteilhaft, als Zielzellen, denen inhibitorische MHC-Moleküle fehlen, aber aktivierende MHC-Moleküle exprimieren, extrem empfindlich gegenüber Zytolyse sind.
Obwohl die anfängliche Expression inhibitorischer und aktivierender Rezeptoren auf NK-Zellen stochastisch zu sein scheint, gibt es einen Bildungsprozess, der auf MHC-Klasse-I-Allelen basiert, die vom Wirt exprimiert werden und das endgültige Repertoire der NK-Rezeptorexpression bestimmen. Dieser Bildungsprozess ist nicht gut verstanden. Verschiedene Rezeptorgene werden hauptsächlich unabhängig von anderen Rezeptorgenen exprimiert, was die Idee untermauert, dass die anfängliche Expression von Rezeptoren stochastisch ist. Rezeptoren werden jedoch nicht völlig unabhängig voneinander exprimiert, was die Idee unterstützt, dass es einen Bildungsprozess gibt, der die mit der Rezeptorexpression verbundene Zufälligkeit verringert. Sobald ein NK-Rezeptorgen in einer Zelle aktiviert ist, bleibt seine Expression für viele Zellgenerationen erhalten. Es scheint, dass ein Teil der NK-Zellen entwicklungsunreif ist und daher keine hemmenden Rezeptoren aufweist, wodurch sie hyporesponsiv auf Zielzellen reagieren. In der menschlichen fetalen Leber werden KIR- und CD49-Rezeptoren bereits von NK-Zellen exprimiert, was darauf hindeutet, dass zumindest einige KIR-Rezeptoren in fetalen NK-Zellen vorhanden sind, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um diese Idee zu untermauern. Obwohl die Induktion der NK-Rezeptorexpression nicht vollständig verstanden ist, ergab eine Studie, dass sich in vitro mit Zytokinen kultivierte menschliche Vorläuferzellen zu NK-Zellen entwickelten und viele dieser Zellen CD94 / NKG2A-Rezeptoren exprimierten, einen CTLR-Rezeptor. Darüber hinaus gab es wenig bis gar keine KIR-Rezeptor-Expression in diesen Zellen, so dass zusätzliche Signale eindeutig für die KIR-Induktion erforderlich sind.
Das Gleichgewicht zwischen effektiver Abwehr und Selbsttoleranz ist wichtig für das Funktionieren von NK-Zellen. Es wird angenommen, dass die Selbsttoleranz von NK-Zellen durch den oben beschriebenen Bildungsprozess der Rezeptorexpression reguliert wird, obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist. Die „mindestens eine“ Hypothese ist eine attraktive, wenn auch noch nicht vollständig begründete Hypothese, die versucht zu erklären, wie Selbsttoleranz im Bildungsprozess reguliert wird. Diese Hypothese geht davon aus, dass das NK-Zell-Repertoire so reguliert wird, dass auf jeder NK-Zelle mindestens ein inhibitorischer Rezeptor (entweder aus der IGSF- oder der CTLR-Superfamilie) vorhanden ist, was die Selbsttoleranz gewährleisten würde. Eine wirksame Abwehr erfordert ein entgegengesetztes Muster der Rezeptorexpression. Die Co-Expression vieler MHC-spezifischer Rezeptoren durch NK-Zellen ist ungünstig, wahrscheinlich weil Zellen, die Rezeptoren co-exprimieren, weniger in der Lage sind, viral infizierte oder transformierte Zellen anzugreifen, die ein MHC-Molekül herunterreguliert oder verloren haben, verglichen mit NK-Zellen, die Rezeptoren in geringerem Maße co-exprimieren. Die Minimierung der Co-Expression ist daher wichtig, um eine wirksame Verteidigung zu erreichen, indem die Empfindlichkeit der Reaktion maximiert wird.
