1640 ging Dimitry Zyryan (auch Yarilo oder Yerilo genannt) über Land zur Indigirka. 1641 segelte er die Indigirka hinunter, ging nach Osten und die Alazeya hinauf. Hier hörten sie von der Kolyma und trafen zum ersten Mal Tschuktschen. 1643 kehrte er in die Indigirka zurück, schickte seinen Yasak (Tribut) nach Jakutsk und ging zurück zur Alazeya. 1645 kehrte er in die Lena zurück, wo er eine Partei traf und erfuhr, dass er zum Prikazchik (Landverwalter) der Kolyma ernannt worden war. Er kehrte nach Osten zurück und starb Anfang 1646. Im Winter 1641-42 ging Mikhail Stadukhin in Begleitung von Semyon Dezhnyov über Land in die obere Indigirka. Er verbrachte den nächsten Winter dort, baute Boote und segelte die Indigirka hinunter und nach Osten zur Alazeya, wo er Zyryan traf. Zyryan und Dezhnyov blieben in der Alazeya, während Stadukhin nach Osten ging und im Sommer 1644 die Kolyma erreichte. Sie bauten eine Zimovye (Winterhütte), wahrscheinlich in Srednekolymsk, und kehrten Ende 1645 nach Jakutsk zurück.
In den Jahren 1892-94 führte Baron Eduard Von Toll im Auftrag der Russischen Akademie der Wissenschaften (Barr, 1980) geologische Untersuchungen im Becken der Kolyma (unter anderem fernostsibirische Flüsse) durch. Während eines Jahres und zwei Tage umfasste die Expedition 25.000 Kilometer (16.000 Meilen), von denen 4.200 Kilometer (2.600 Meilen) waren Flüsse, Durchführung von geodätischen Untersuchungen auf dem Weg.
Kolyma ist bekannt für seine Gulag–Arbeitslager und den Goldabbau, die beide seit der Eröffnung der sowjetischen Archive aus der Zeit Joseph Stalins ausführlich dokumentiert wurden. Der Fluss gibt seinen Titel einer berühmten Anthologie über das Leben in Gulag-Lagern von Varlam Shalamov, The Kolyma Tales.
Nach der Schließung der Lager schwanden die staatlichen Subventionen, die lokale Industrie und die Kommunikation fast auf null. Viele Menschen sind ausgewandert, aber diejenigen, die in der Gegend bleiben, verdienen ihren Lebensunterhalt mit Angeln und Jagen. In kleinen Fischersiedlungen werden Fische manchmal in Höhlen gelagert, die aus Permafrost geschnitzt wurden. Die letzten Amerikaner, die die Kolyma während der Sowjetzeit vor der Perestroika besuchten, waren die Besatzung des Segelschoners Nanuk im August 1929, dessen Besuch in einem Film der 18-jährigen Tochter des Nanuk-Besitzers, Marion Swenson, festgehalten wurde. Die ersten beiden Amerikaner, die die Kolyma nach dem Besuch der Nanuk besuchten, waren der Schriftsteller Wallace Kaufman und die Journalistin Rebecca Clay, die im August 1991 mit dem Flugzeug von Ziryanka nach Green Cape reisten.Im Februar 2012 berichteten die Proceedings der National Academy of Sciences, dass Wissenschaftler Pflanzen aus 30.000 Jahre alten Silene stenophylla-Früchten gezüchtet hatten, die in Eichhörnchenhöhlen in der Nähe der Ufer des Kolyma-Flusses gelagert und im Permafrost konserviert wurden.
