1919 kehrte Neurath mit Zustimmung von Präsident Friedrich Ebert in die Diplomatie zurück und trat der Botschaft in Kopenhagen als Minister für Dänemark bei. Von 1921 bis 1930 war er Botschafter in Rom; Er war nicht allzu beeindruckt vom italienischen Faschismus. Nach dem Tod Gustav Stresemanns 1929 wurde er bereits von Bundespräsident Paul von Hindenburg für das Amt des Außenministers im Kabinett von Bundeskanzler Hermann Müller in Betracht gezogen, scheiterte aber an den Einwänden der Regierungsparteien. 1930 kehrte er zurück, um die Botschaft in London zu leiten.
Neurath wurde 1932 nach Deutschland zurückgerufen und im Juni Außenminister im „Kabinett der Barone“ unter Kanzler Franz von Papen. Er setzte fort, diese Position unter Kanzler Kurt von Schleicher (Kurt von Schleicher) und dann unter Adolf Hitler (Adolf Hitler) von Machtergreifung (Machtergreifung) am 30.Januar 1933 zu halten. In den frühen Tagen von Hitlers Herrschaft verlieh Neurath Hitlers expansionistischer Außenpolitik eine Aura der Seriosität.
Im Mai 1933 berichtete die amerikanische Chargé d’affaires, dass „Baron von Neurath eine so bemerkenswerte Fähigkeit gezeigt hat, sich dem zu unterwerfen, was in normalen Zeiten nur als Beleidigungen und Demütigungen seitens der Nazis angesehen werden konnte, dass es immer noch durchaus möglich ist, dass letztere sich damit zufrieden geben sollten, dass er noch einige Zeit als Aushängeschild bleibt“. Er war am deutschen Austritt aus dem Völkerbund 1933, an den Verhandlungen zum deutsch-englischen Marineabkommen (1935) und an der Remilitarisierung des Rheinlandes beteiligt. 1937 trat Neurath der NSDAP bei. Er wurde mit dem Goldenen Parteiabzeichen ausgezeichnet und erhielt den Ehrenrang eines Gruppenführers in der SS—Äquivalent im Wehrmachtsrang zu einem Generalleutnant.
Am 5. November 1937 fand die im sogenannten Hossbach-Memorandum vermerkte Konferenz zwischen der obersten militär- und außenpolitischen Führung des Reiches und Hitler statt. Auf der Konferenz erklärte Hitler, dass es die Zeit für Krieg oder, genauer gesagt, Kriege sei, da Hitler sich in naher Zukunft eine Reihe lokalisierter Kriege in Mittel- und Osteuropa vorstellte. Hitler argumentierte, dass, weil diese Kriege notwendig waren, um Deutschland mit Lebensraum zu versorgen, Autarkie und das Wettrüsten mit Frankreich und Großbritannien es zwingend erforderlich machten, zu handeln, bevor die Westmächte einen unüberwindlichen Vorsprung im Wettrüsten entwickelten. Er erklärte weiter, dass Deutschland bereits 1938 und spätestens 1943 kriegsbereit sein müsse.
Von den zur Konferenz Eingeladenen erhoben Neurath, Blomberg und der Oberbefehlshaber der Armee, General Werner von Fritsch, Einwände. Sie alle glaubten, dass jede deutsche Aggression in Osteuropa aufgrund des französischen Bündnissystems in Osteuropa, des sogenannten Cordon Sanitaire, einen Krieg mit Frankreich auslösen müsse. Sie glaubten weiter, dass, wenn ein deutsch-französischer Krieg ausbrach, es schnell zu einem europäischen Krieg eskalieren würde, da Großbritannien mit ziemlicher Sicherheit eingreifen würde, anstatt die Aussicht auf eine Niederlage Frankreichs zu riskieren. Darüber hinaus behaupteten sie, dass Hitlers Annahme, dass Großbritannien und Frankreich die geplanten Kriege einfach ignorieren würden, weil sie ihre Wiederbewaffnung später als Deutschland begonnen hätten, fehlerhaft sei. Die von Fritsch, Blomberg und Neurath geäußerte Opposition befasste sich ausschließlich mit der Einschätzung, dass Deutschland ohne anglo-französische Beteiligung keinen Krieg im Herzen Europas beginnen könne und dass mehr Zeit für die Aufrüstung benötigt werde. Sie äußerten jedoch keine moralische Opposition gegen Aggressionen oder Meinungsverschiedenheiten mit Hitlers Grundidee, Österreich oder die Tschechoslowakei zu annektieren.
Als Reaktion auf die auf der Hossbach-Konferenz geäußerten Vorbehalte verschärfte Hitler seine Kontrolle über den militärisch-außenpolitischen Apparat, indem er diejenigen entfernte, die mit seiner Politik nicht in Berührung kamen. Am 4. Februar 1938 wurde Neurath im Zuge der Blomberg–Fritsch-Affäre als Außenminister entlassen. Er fühlte sich in seinem Amt ausgegrenzt und war nicht für Hitlers Angriffskriegspläne, weil er der Meinung war, dass Deutschland mehr Zeit für die Aufrüstung brauchte, die im Hossbach-Memorandum vom 5. November 1937 detailliert beschrieben wurde. Sein Nachfolger wurde Joachim von Ribbentrop, blieb aber als Minister ohne Portfolio in der Regierung, um die Bedenken zu zerstreuen, die seine Entfernung international verursacht hätte. Er wurde auch zum Präsidenten des „Privy Cabinet Council“ ernannt, eines angeblichen Superkabinetts, das Hitler in auswärtigen Angelegenheiten beraten sollte. Auf dem Papier schien es, dass Neurath befördert worden war. Dieses Gremium existierte jedoch nur auf dem Papier; Hermann Göring sagte später aus, dass es sich nie getroffen habe, „nicht für eine Minute.“
Im März 1939 wurde Neurath zum Reichsprotektor des besetzten Böhmens und Mährens ernannt und diente als persönlicher Vertreter Hitlers im Protektorat. Hitler wählte Neurath zum Teil, um die internationale Empörung über die deutsche Besetzung der Tschechoslowakei zu befrieden. Kurz nach seiner Ankunft auf der Prager Burg führte Neurath eine harte Pressezensur ein und verbot politische Parteien und Gewerkschaften. Er ordnete im Oktober und November 1939 ein hartes Durchgreifen gegen protestierende Studenten an (1.200 studentische Demonstranten gingen in Konzentrationslager und neun wurden hingerichtet). Er überwachte auch die Verfolgung von Juden nach den Nürnberger Gesetzen. So drakonisch diese Maßnahmen auch waren, Neuraths Herrschaft war insgesamt für Nazi-Verhältnisse ziemlich mild. Insbesondere versuchte er, die Exzesse seines Polizeichefs Karl Hermann Frank einzudämmen.
Im September 1941 entschied Hitler jedoch, dass Neuraths Herrschaft zu nachsichtig war, und beraubte ihn seiner täglichen Befugnisse. Reinhard Heydrich wurde zu seinem Stellvertreter ernannt, hatte aber in Wahrheit die wirkliche Macht inne. Heydrich wurde 1942 ermordet und von Kurt Daluege abgelöst. Neurath blieb offiziell als Reichsprotektor durch diese Zeit. Er versuchte 1941 zurückzutreten, aber sein Rücktritt wurde erst im August 1943 angenommen, als er vom ehemaligen Innenminister Wilhelm Frick abgelöst wurde. Am 21.Juni desselben Jahres war er in den Ehrenrang eines SS-Obergruppenführers erhoben worden – das entspricht einem Drei-Sterne-General.
Spät im Krieg hatte Neurath Kontakte zum deutschen Widerstand.
