Da sich das Gebiet der Lungenkrebserkrankungen weiter in die Ära der Präzisionsmedizin hineinlehnt, ist KRAS G12C zu einem aufkommenden umsetzbaren Ziel geworden, für das mehrere Therapien entwickelt werden, sagte Bob T. Li, MD. Während die klinischen Studien fortgesetzt werden, sind Sotorasib (AMG 510) und Adagrasib (MRTX849) die 2 Wirkstoffe, die in diesem Bereich zu beobachten sind.1
KRAS-Targeting bei Lungenkrebs
KRAS galt historisch als nicht medikamentös, erklärte Li während seiner Präsentation auf dem 15. jährlichen New Yorker Lungenkrebs-Symposium. Er erklärte: „Seit Jahrzehnten gilt es als nicht medikamentös, weil seine Strukturbiologie so sphärisch, glatt und rund ist. Es gibt auch einen totalen Mangel an Drogen-Hüten Taschen. Es gibt keinen Schlüsselansatz für KRAS wie bei EGFR, ALK und anderen Onkogentreibern.“
KRAS gilt als das am stärksten mutierte Onkogen bei menschlichen Krebserkrankungen (80%) und ist seit langem mit schlechten Prognosen bei Patienten mit Lungenkrebs verbunden.2 Durch eine retrospektive Analyse im Jahr 2014 wurde festgestellt, dass eine KRAS-Mutation ein prognostischer Faktor für das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) ist, was die Notwendigkeit unterstreicht, Medikamente zu entwickeln, die auf das Onkogen abzielen.3
Jahre der Forschung rund um KRAS gebunden, die DFS-Rate für Patienten mit der KRAS-mutation als 28,5 Monate (95% KI 16,8-40,2) im Vergleich zu einem Median, der nicht erreicht wurde, bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Erkrankung (Log-rank P = .006). Darüber hinaus hatten Patienten mit KRAS-Mutationen nach 24 Monaten eine signifikant niedrigere OS-Rate von (72,9% ± 4,8) gegenüber 79.6% (± 4,2) für Patienten mit KRAS-Wildtyp (Log-Rank P = .041).3
Zur Behandlung von Patienten mit KRAS-Mutation haben Onkologen in der Vergangenheit Chemotherapie, Immuntherapie und eine Kombination aus beidem eingesetzt. Laut David A. Erberhard, MD, PhD, et al, die Patienten mit KRAS-Mutation in den frühen 2000er Jahren beobachtet haben, ist die Mutation prognostisch für die Reaktion auf Erlotinib (Tarceva) und eine Chemotherapie mit Carboplatin plus Paclitaxel.4
Das derzeitige Problem im Behandlungsparadigma für KRAS-mutierten Lungenkrebs ist das Fehlen zugelassener zielgerichteter Therapien. Neuere Forschungen zielen darauf ab, diesen ungedeckten Bedarf zu decken.1
Wirkstoffe in der Entwicklung, die auf KRAS bei Lungenkrebs abzielen
Drugging Die nicht medikamentöse KRAS-G12C-Mutation wurde in mehreren klinischen Studien in der Frühphase nachgewiesen. Zusammenfassend zeigen die Studien, dass das Targeting von KRAS möglicherweise verschiedene Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit KRAS-mutiertem nicht–kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verbessert.1
Sotorasib
Der erste KRAS-G12C-Inhibitor seiner Klasse, Sotorasib (ehemals AMG 510), hat sich in der klinischen Phase-1/2-Studie CodeBreak 100 (NCT03600883) über Tumortypen hinweg als vielversprechend erwiesen. Die Topline-Ergebnisse zeigten eine zufriedenstellende objektive Ansprechrate (ORR) von 32,2% bei stark vorbehandelten Patienten mit KRAS G12C–mutiertem NSCLC.5
Li hob eine Präsentation des virtuellen Jahreskongresses 2020 der European Society of Medical Oncology (ESMO) hervor, die weitere Informationen zu dieser Studie lieferte. An der Studie nahmen 59 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutationen teil, die zuvor keine Standardtherapien erhalten hatten und keine aktiven Hirnmetastasen aufwiesen. Die gesamte Studienpopulation umfasste 129 Patienten mit verschiedenen KRAS G12C–Mutanten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Malignomen. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit und die sekundären Endpunkte waren Pharmakokinetik (PK), ORR, Ansprechdauer (DOR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Dauer der stabilen Erkrankung (SD).
Die Dosierung mit Sotorasib begann in dieser Studie mit 180 mg. Die Dosis wurde von der niedrigen Dosis auf 360 mg, 720 mg, gefolgt von 960 mg erhöht. Drei Patienten in der Studie erhielten die 180-mg-Dosis, 16 Patienten wurden mit Sotorasib 360 mg behandelt, 6 Patienten erhielten 720 mg und 34 Patienten erhielten die 960-mg-Dosis.
Patienten wurden im Median 11,7 Monate lang mit Sotorasib behandelt (Spanne 4,8-21,2). Zum Zeitpunkt des Datenabschlusses setzten 14 Patienten die Therapie fort, 35 hatten eine Krankheitsprogression, 5 waren gestorben.
Bei der Bewertung des primären Endpunkts entdeckten die Forscher keine dosislimitierenden Toxizitäten oder behandlungsbedingten Todesfälle. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 66,1% der Gesamtpopulation beobachtet. TRAEs waren Schweregrad 3 oder höher in 18,6%.
Die häufigsten TRAEs waren Diarrhö (25,4%), erhöhte Alanintransferase (ALT) (20,3) und erhöhte Aspartattransferase (AST) (20,3). Die häufigsten Grade 3 TRAEs enthalten ALT erhöht (10,2%), Durchfall (5,1%), AST erhöht (5,1%) und alkalische Phosphatase erhöhen (3,4%). Es wurde auch festgestellt, dass diese TRAEs bei allen außer 1 Patienten reversibel waren. Die Patienten, deren TRAEs rückgängig gemacht wurden, setzten die Behandlung mit Sotorasib sicher fort.
Die Tumorlast beim Daten-Cutoff im Vergleich zu den Baseline-Messungen zeigte eine Reduktion nach der Behandlung mit Sotorasib bei 71,2% der Patienten. Die ORR von 32,2% (95% KI, 20,6% -45,6%) bestand aus allen partiellen Reaktionen (PRs), und 55,9% der Patienten hatten SD. Im Gegensatz dazu wurde bei 8,5% der Bevölkerung eine fortschreitende Erkrankung beobachtet. Die Gesamt-DCR betrug 88,1% (95%-KI, 77,1%-95,1%).
Von den Patienten, die auf Sotorasib ansprachen, betrug die mediane DOR 10, 9 Monate (Bereich 1, 1+ bis 13, 6) und die mediane Dauer der SD 4, 0 Monate (Bereich 1, 4 bis 10, 9+). Das mediane PFS betrug 6,3 Monate (Spanne 0,0+ bis 14,9).
Abgesehen von CodeBreak 100 ist das Targeting von KRAS bei NSCLC ein Bereich der aktiven Forschung, insbesondere mit Sotorasib.1 Derzeit rekrutiert die multizentrische Phase-3-Studie CodeBreak 200 (NCT04303780) mit Sotorasib in Kombination mit Docetaxel Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutationen im Alter von 18 Jahren mit einem ECOG-Leistungsstatus von mindestens 1 und die zuvor behandelt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie ist das PFS, und die sekundären Endpunkte umfassen OS, ORR, vom Patienten berichtete Ergebnisse, Lebensqualität, DOR, Zeit bis zum Ansprechen, DCR und Sicherheit.
Adagrasib
In einer klinischen Phase-1/2-Studie mit mehreren Expansionskohorten (KRYSTAL-1, NCT03785249) wurde Adagrasib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS-G12C-Mutationen untersucht.6
Aus dem Phase-1-Dosiseskalationsteil der Studie wurde festgestellt, dass die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Adagrasib 600 mg zweimal täglich betrug. Der Wirkstoff wurde 18 Patienten mit NSCLC im Phase-1b-Segment der Studie als Monotherapie in einer Menge von 600 mg verabreicht. Der Wirkstoff wurde auch in Kombination mit Pembrolizumab (Keytruda), Afatinib (Gilotrif) oder Cetuximab (Erbitux) in verschiedenen expandierenden Kohorten verabreicht. Die koprimären Phase-1-Endpunkte waren Sicherheit, MTD, PK und die empfohlene Phase-2-Dosis.
Das Phase-2-Segment von KRYSTAL-1 untersuchte die Adagrasib-Monotherapie bei 61 Patienten mit NSCLC, die hinsichtlich des primären Endpunkts der ORR gemäß RECIST 1.1 sowie des sekundären Endpunkts der Sicherheit bewertet wurden.
Die Zulassungskriterien für diese Phase-1/2-Studie stellten fest, dass Patienten einen soliden Tumor mit einer KRAS-G12C-Mutation, eine nicht resezierbare oder metastasierende Erkrankung, behandelte oder stabile Hirnmetastasen und Patienten haben müssen fortgeschritten auf oder nach der Behandlung mit einem PD-1 / PD-L1-Inhibitor nach oder in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC.
In früheren Tiermodellen zeigte Adagrasib eine günstige PK mit einer Konzentration von 2,63 µg/µl, die 2,5-fach über der Zielschwelle für das volle Dosisintervall lag. Nach dieser präklinischen Forschung zeigte das Mittel auch tolerierbare Sicherheit und frühe Wirksamkeit.
Gepoolte Daten zum Ansprechen auf Adagrasib zeigten eine ORR von 43% bei den 14 auswertbaren Patienten, die mit dem Einzelwirkstoff in den Phase-1 / 1b-Segmenten behandelt wurden, einschließlich PRs in 43% und SD in 57%, für eine DCR von 100%. Und bei allen Patienten, die in allen Segmenten der Studie mit der empfohlenen Phase-2-Dosis mit Adagrasib-Monotherapie behandelt wurden, betrug die ORR 45% mit PRs bei 45% und SD bei 51%, bei einer DCR von 96%. Mit einer medianen Behandlungsdauer von 8,2 Monaten (Bereich 1,4-13.1+) wies Li darauf hin, dass Adagrasib im Vergleich zum Ausgangswert zu einer Abnahme der Tumorlast der Patienten führte.
Zum Zeitpunkt des Datenlimits für diese gepoolten Daten haben 83% der Patienten, die angesprochen haben, keine Fortschritte gemacht und bleiben in der Studie. Darüber hinaus erhalten 65% immer noch Adagrasib.
Die Behandlung mit Adagrasib in KRYTAL-1 führte bei 85% der Bevölkerung zu TRAEs jeglichen Grades sowie bei 30 % zu TRAEs Grad 3/4 und bei 2 % zu TRAEs Grad 5. Die häufigsten Any-Grade-TRAEs waren Übelkeit (54%), Durchfall (51%), Erbrechen (35%) und Müdigkeit (32%). Das häufigste Ereignis Grad 3/4 war Müdigkeit, die bei 6% der Patienten auftrat. Die Ereignisse Grad 5 umfassten Pneumonitis bei 1 Patienten und Herzinsuffizienz bei 1 Patienten. Es wurde festgestellt, dass 7, 3% der TRAEs zum Absetzen der Adagrasib-Behandlung führten.
Diese vorhandenen Daten rund um das Targeting von KRAS sind nur der Anfang dessen, was für das Feld auf Lager ist. Zu den bevorstehenden Studien zur Erforschung der KRAS-Hemmung gehören Phase-1-Studien mit den Prüfsubstanzen JNJ-74699157 und GDC-6036 zur Behandlung von Patienten mit KRAS-G12C-Mutationen und eine Phase-1-Studie mit BI 1701963 zur Behandlung von Patienten mit Pan-KRAS-Mutationen.
1. Li BT. Neue Ziele bei Lungenkrebs: KRAS und HER2. Präsentiert auf: 15th Annual New York Lung Cancers Symposium; 7. November 2020; Virtuell.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-ras-Onkogenaktivierung als prognostischer Marker bei Adenokarzinomen der Lunge. In: N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi:10.1056/NEJM199008303230902
3. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Die KRAS-G12C-Mutation ist mit einem schlechten Ergebnis bei chirurgisch reseziertem Lungenadenokarzinom verbunden. In: J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. zertifikat:10.1097/JTO.0000000000000305
4. In: Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor und in KRAS sind prädiktive und prognostische Indikatoren bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die mit Chemotherapie allein und in Kombination mit Erlotinib behandelt werden. In: J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi:10.1200/JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Dauerhaftigkeit des klinischen Nutzens und der Biomarker bei Patienten (pts) mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die mit AMG 510 (Sotorasib) behandelt wurden. Ann Oncol. 2020;31(2_4):S754-S840. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: Aktivität und Sicherheit von Adagrasib (mrtx849) bei fortgeschrittenem / metastasiertem nicht–kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation. Präsentiert auf: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32nd Symposium; Oktober 24-25, 2020. Zusammenfassung LBA-03.
