L-NMMA (ein Stickstoffmonoxidsynthase-Inhibitor) ist wirksam bei der Behandlung von kardiogenem Schock

L-NMMA ist ein unspezifischer NO-Synthase-Inhibitor. Es ist 1 der stärksten bekannten Vasokonstriktoren; Daher wurde es bei verschiedenen Arten von Schock untersucht. L-NMMA wurde jedoch aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer möglichen proischämischen Wirkung nicht bei kardiogenem Schock untersucht.

Methoden

Patienten

Patienten mit ausgedehntem Myokardinfarkt, der mit kardiogenem Schock kompliziert war, wurden für diese Studie in Betracht gezogen. Alle Patienten wurden mit mechanischer Beatmung und intraaortaler Ballonpumpe (IABP) behandelt. Unmittelbar nach der Aufnahme wurden alle Patienten einer Koronarkatheterisierung und einer primären perkutanen Koronarintervention unterzogen, sofern dies möglich war. Die Patienten erhielten Aspirin, IV Heparin, IV Flüssigkeiten und IV Furosamid Tropf. IV Dopamin und Dobutamin wurden mindestens 3 Stunden vor der Einschreibung in Dosen von mindestens 10 µg · kg−1 · min−1 verabreicht. Der kardiogene Schock wurde definiert als anhaltender, nicht pigmentierter systolischer Blutdruck (systolischer Blutdruck gemessen ohne IABP-Augmentation) unter 100 mm Hg, begleitet von einer durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs bestimmten Lungenstauung, Herzindex < 2, 5 L / (min · m2) und Keildruck > 15 mm Hg trotz der oben genannten Behandlung.

Einschluss- und Ausschlusskriterien

Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn bei ihnen ein refraktärer kardiogener Schock auftrat (kardiogener Schock, der 24 Stunden nach Aufnahme und Koronarkatheterisierung anhielt oder sich verschlechterte >) und wenn dies von den Leitern der Kardiologie und der koronaren Intensivstation (ICU) als über die Behandlung hinaus angesehen wurde. Nach der Auswahl der Patienten mussten Patienten und Familien eine Einverständniserklärung unterzeichnen.

Patienten mit signifikanter Tachyarrhythmie oder Bradyarrhythmie, signifikanter Herzklappenerkrankung oder anderen mechanischen Komplikationen (sekundäre Herzinsuffizienz, Fieber > 38 ° C oder Kreatinin > 200 µmol / ml) wurden ausgeschlossen.

Behandlungsprotokoll

Mindestens 3 Stunden vor der Verabreichung von L-NMMA wurden eine arterielle Leitung und ein Swan-Ganz-Katheter eingeführt. Während der gesamten Behandlung wurden O2-Sättigung, Puls, Blutdruck, Urinausstoß, Blutdruck und Herzzeitvolumen kontinuierlich überwacht.

L-NMMA (Clinalfa, Cal-Biochem) wurde als 1 mg / kg Bolus verabreicht und dann als Tropf von 1 mg · kg−1 · h−1 für 5 Stunden fortgesetzt. Während der Verabreichung von L-NMMA wurde die Behandlung mit Flüssigkeiten, Katecholaminen, mechanischer Beatmung und IABP konstant gehalten. Die Studie wurde vom Ethical Review Board des Krankenhauses und des Gesundheitsministeriums genehmigt.

Ergebnismaße

Primäres Ergebnis

Änderungen der hämodynamischen Variablen während der Verabreichung von L-NMMA.

Sekundäres Ergebnis

(1) Klinisches Ergebnis während 1-Monats-Follow-up. (2) Unerwünschte Ereignisse während des Behandlungszeitraums.

Statistische Methoden

Der 2-Tailed Student’s t Test mit gepaarten Messungen wurde verwendet, um kontinuierliche Variablen zu vergleichen. Änderungen innerhalb eines bestimmten Parameters über den Zeitraum der Studie wurden von ANOVA mit wiederholten Messungen analysiert. Wahrscheinlichkeitswerte von < 0,05 wurden als signifikant angesehen.

Ergebnisse

Elf Patienten wurden für diese Studie rekrutiert. Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Hämodynamische Veränderungen

Änderungen des Pulses, des Pulmonaldrucks und des Gefäßwiderstands sowie des systemischen Gefäßwiderstands (SVR) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Mittlerer arterieller Blutdruck und Urinausstoß

Der ungereinigte mittlere arterielle Ausgangsdruck (MAP) betrug 76 ± 9 mm Hg und der Urinausstoß 63 ± 25 cc / h. Beide stiegen als Reaktion auf die Verabreichung von L-NMMA steil an (Abbildung 1).

Herzindex

Der Ausgangsherzindex (Abbildung 2) betrug 2,0±0,5 L/(min · m2). Sie nahm in der ersten Behandlungsstunde um 15% ab, während MAP und SVR dramatisch anstiegen (P = 0,001); Trotz keiner weiteren Veränderung der MAP nach 3 Stunden Behandlung begann sich der Herzindex zu erholen und stieg nach 24 Stunden Nachbeobachtung über das Ausgangsniveau an.

Pulmonaler Kapillarkeildruck

Ähnlich wie beim Herzzeitvolumen stieg der Keildruck (Abbildung 2) während der ersten Behandlungsstunde um 13%. In der zweiten Behandlungsstunde sank der Blutdruck jedoch auf den Ausgangswert vor der Behandlung und blieb nach 24 Stunden unverändert.

Klinische Ergebnisse

Zehn von elf Patienten konnten nach Verabreichung von L-NMMA von mechanischer Beatmung und IABP entwöhnt werden. Acht Patienten wurden von der koronaren Intensivstation entlassen. Sieben Patienten wurden nach Hause entlassen. Sie lebten nach 1 bis 3 Monaten Follow-up. Die Ejektionsfraktion beim 1-Monats-Besuch betrug 30,8 ± 4,5%. Die 4 Patienten, die gestorben waren, erlagen Multiorganversagen, Sepsis, Sepsis und Blutung sowie Cholesterinembolien 1, 2, 3 bzw. 6 Tage nach der Verabreichung von L-NMMA.

Sicherheit

Während der Verabreichung von L-NMMA starb kein Patient. Wir konnten keine klinischen oder laborbedingten Nebenwirkungen der L-NMMA-Behandlung feststellen.

Diskussion

Die ideale pharmakologische Behandlung des kardiogenen Schocks ist schwer fassbar. Behandlungen zur Verbesserung der myokardialen Kontraktilität von Patienten mit kardiogenem Schock sind in klinischen Studien wiederholt gescheitert. Dies könnte durch die Feststellung erklärt werden, dass Herzfunktionsparameter (Herzindex, Ejektionsfraktion) im Bereich der meisten Patienten mit kardiogenem Schock häufig bei Patienten ohne Schock gefunden werden. Wie in der vorliegenden Studie gezeigt, liegen die SVR-Messungen bei den meisten Patienten mit kardiogenem Schock jedoch nur geringfügig über dem Normalwert. Daher ist es möglich, dass maladaptive Mechanismen und nicht die verminderte Herzfunktion an sich zur hohen Morbidität und Mortalität bei kardiogenem Schock beitragen.

In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass die Verabreichung von L-NMMA an Patienten mit kardiogenem Schock eine selektive und signifikante Vasokonstriktion induziert, die zu einem steilen Anstieg der MAP ohne klinische Anzeichen einer weiteren kardialen oder anderen Ischämie führt. Dieser Anstieg der SVR (Nachlast) ging einher mit einer geringen und vorübergehenden Abnahme des Herzindex und praktisch keiner Änderung der Pulsfrequenz und des pulmonalen Kapillarkeildrucks (Vorlast), was darauf hindeutet, dass die myokardiale Kontraktilität während der Verabreichung von L-NMMA zunimmt. Dementsprechend induzierte L-NMMA eine lebhafte Diurese und ermöglichte ein schnelles Absetzen der mechanischen Beatmung und des IABP. Sieben von elf Patienten, die von 2 leitenden Kardiologen als behandlungsunfähig eingestuft werden, sind nach 1 Monat Nachsorge am Leben und gesund. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie könnten durch folgende Mechanismen erklärt werden:

Verbesserte Myokardperfusion

Die Überprüfung der Literatur zeigt widersprüchliche Daten bezüglich der Wirkung von L-NMMA auf den koronaren Blutfluss. In einigen Studien wurde gezeigt, dass L-NMMA den koronaren Blutfluss nach Ischämie tatsächlich erhöht und so die Kontraktilität verbessert.1 In einer weiteren Studie wurde die Myokardperfusion trotz erfolgreicher Revaskularisation der infarktbezogenen Arterie bei Patienten mit akuter Ischämie nicht wiederhergestellt.2 Daher ist es möglich, dass ein viskoser Zyklus vorliegt, beginnend mit einer Abnahme der Herzkontraktilität, die nicht durch eine ausreichende periphere Vasokonstriktion kompensiert wird, was zu einer verminderten MAP führt. Bei Vorliegen einer Ischämie geht die Autoregulation des Koronarflusses im infarktbezogenen Myokard verloren; daher führt die verringerte MAP zu einer Beeinträchtigung der Myokardperfusion, was zu mehr Ischämie, Betäubung und einer weiteren Abnahme der Herzleistung führt. Dementsprechend könnte der durch L-NMMA erzielte signifikante Anstieg der MAP die Myokardperfusion verbessern, wodurch Ischämie und Betäubung gelindert und die Myokardleistung verbessert werden.

Direkte Wirkung auf die myokardiale Kontraktilität

Jüngste experimentelle Daten haben gezeigt, dass NO eine zweiphasige Wirkung auf das Myokard hat3 : bei niedrigen Konzentrationen induziert NO eine positive Wirkung bei der Kopplung der lokalen myokardialen Kontraktilität an die Koronarversorgung und auf die myokardiale Relaxation, wodurch der Frank-Starling-Mechanismus erhalten bleibt.4 Daher kann eine zu geringe NO-Freisetzung zu einer sich selbst fortsetzenden Ischämie und einem Lungenödem führen. In der Tat haben wir gezeigt, dass bei Patienten mit schwerem Lungenödem, die nicht durch Hypotonie kompliziert sind, die Verabreichung von hochdosierten Nitraten die Kontrolle des Lungenödems verbessert und einen Myokardinfarkt verhindert.5 Bei höheren Konzentrationen verringert NO jedoch die myokardiale Kontraktilität, ein Effekt, der mit der Verabreichung von L-NMMA umgekehrt werden kann.67 Dieser Effekt ist im Rahmen der vorliegenden Studie besonders wichtig, da nachgewiesen wurde, dass bei akuter kardialer Dekompensation KEINE Spiegel wesentlich ansteigen.8

Zwei weitere Mechanismen können die positive Wirkung von L-NMMA erklären. Erstens hemmt NO die positiv inotrope Reaktion auf β-adrenerge Stimulation beim Menschen. Daher kann L-NMMA die Wirkung von Katecholaminen verstärken. Zweitens könnte NO einige negative Auswirkungen auf den ischämischen myokardialen Glukosestoffwechsel haben, der durch L-NMMA blockiert werden kann

In der vorliegenden Vorstudie konnten wir nicht bestimmen, welcher Mechanismus für die beobachtete positive Wirkung von L-NMMA verantwortlich ist. Eine wichtige Schlussfolgerung ergibt sich jedoch aus unseren Daten sowie jüngsten Studien zum kardiogenen Schock. Es scheint, dass Medikamente, die die Herzleistung erhöhen, bei solchen Patienten einen negativen Effekt haben; IABP hat nur eine vorübergehende Wirkung auf hämodynamische Variablen, ohne das Ergebnis zu verbessern, und selbst eine sofortige koronare Revaskularisation zeigte in letzter Zeit nur eine bescheidene Wirkung auf das sofortige Überleben.9 Daher sollte die Erhöhung der Herzkontraktilität an sich nicht mehr als einziges Ziel bei der Behandlung des kardiogenen Schocks angesehen werden. Es ist möglich, dass bei akuter Herzinsuffizienz, ähnlich wie bei chronischer Herzinsuffizienz, die Wirkung von neurohormonellen vaskulären Mediatoren eine ebenso wichtige Determinante des klinischen Ergebnisses sein kann, und die spezifische Ausrichtung dieser schädlichen Mediatoren sollte Vorrang vor unspezifischen und möglicherweise schädlichen Versuchen haben, das Herzzeitvolumen und den Blutdruck zu erhöhen. Die Manipulation des NO-Weges könnte eine dieser neuen Behandlungsstrategien sein.

Einschränkungen der vorliegenden Studie

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind nur ein vorläufiger Bericht über L-NMMA bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit der extremsten Form des kardiogenen Schocks. Größere, prospektive, placebokontrollierte Studien sind erforderlich, um die Wirkung verschiedener Dosen von L-NMMA bei Patienten mit kardiogenem Schock verschiedener Genese und unterschiedlichem Schweregrad zu untersuchen.

Fußnoten