Keloide sind gutartige dermale fibroproliferative Neoplasmen, die an Stellen von Hautverletzungen als Folge einer abnormalen Wundheilung auftreten. Sie zeichnen sich durch eine übermäßige Ansammlung von extrazellulärer Matrix mit verdickten und unorganisierten Kollagenbündeln aus. Im Gegensatz zu normalem Narbengewebe bilden sich Keloide nicht zurück und können sich über die Grenzen der ursprünglichen Wunde hinaus erstrecken (1). Obwohl die genaue Ätiologie von Keloiden kaum verstanden wird, ist allgemein anerkannt, dass sowohl Genetik als auch Umweltfaktoren zu ihrer Pathogenese beitragen. Dunkelhäutige Personen mit familiärer Veranlagung sind besonders anfällig. Wir präsentieren hier einen Fall von eruptiven Keloiden im Zusammenhang mit Brustkrebs und diskutieren die gemeinsamen Wachstumsfaktoren, die mit den beiden verbunden sind.
FALLBERICHT
Ein 81-jähriger Afroamerikaner wurde im Mai 2007 zur Untersuchung eruptiver keloidähnlicher Läsionen an seinem Rumpf an die Dermatologie überwiesen. Seine Krankengeschichte war bemerkenswert für Nierenzellkarzinom im Jahr 1988 (mit Nephrektomie behandelt), Herzinsuffizienz, chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 und eine lange Geschichte typischer Keloide nach einem leichten Trauma. Er hatte auch eine Familiengeschichte von Keloiden. Die Hautuntersuchung ergab ein typisches Keloid an der Helix des linken Ohrs. Es zeigte sich auch atypische sklerotische hyperpigmentierte Plaques mit figurativen Formen auf dem Rücken, bilateralen Achselhöhlen, Leistengegend, Genitalien, Beinen, Brust und Bauch (Abb. 1A). Nach dem Bericht des Patienten wuchsen diese und wurden juckender. Er bestritt ein Trauma oder eine Verletzung an einem der neuen Standorte. Anfangs war die Differentialdiagnose groß, einschließlich Mycosis fungoides, Sarkoid und Syphilis, aber eine Stanzbiopsie bestätigte eine Diagnose von Keloiden.
Der Patient kehrte Anfang 2008 in die Klinik zurück und klagte über vergrößerte Läsionen und zunehmenden Juckreiz, der nicht auf topisches Triamcinolon 0,1% ansprach. Er war jetzt nicht in der Lage, seine Arme über seinen Kopf zu heben, weil er ausgedehnte axilläre Keloide hatte. Intraläsionale Triamcinolon-Therapie wurde verabreicht, aber dies verschlechterte angeblich seinen Zustand. Pentoxifyllin, Hydroxyzin, topisches Clobetasol und topisches Imiquimod boten alle keine ausreichende Linderung. Der Patient wurde zur Beurteilung an die Radioonkologie überwiesen und in großen Runden an der Davis Dermatology der University of California vorgestellt. Ein Malignitätsscreening, um einen paraneoplastischen Prozess auszuschließen, wurde empfohlen. Ein paar Monate später stellte er sich der Notaufnahme wegen eines nicht verwandten Problems vor, und eine routinemäßige Röntgenaufnahme des Brustkorbs ergab eine Masse in seiner rechten Brust. Die Diagnose Brustkrebs wurde durch Biopsie bestätigt. Der Patient unterzog sich dann einer rechten totalen Mastektomie. Postoperativ bemerkte er eine sofortige Auflösung des schweren Pruritus, der mit seinen Keloiden in Verbindung gebracht worden war. Vier Monate postoperativ wurde festgestellt, dass die Keloide die gleiche Fläche wie zuvor bedeckten, aber jetzt dünner waren (Abb. 1B).
Abb. 1. Verbesserung der Keloide nach chirurgischer Entfernung von Brustkrebs. (A) Vor der Operation gibt es zahlreiche hypertrophe Plaques mit schnurartigen Bereichen und Knötchen. (B) Nach der Operation bleiben die Plaques, aber sie sind dünner und die schnurartigen Regionen wurden durch intermittierende kleine Knötchen ersetzt. Pfeile zeigen auf Beispiele für dicke Knötchen, die nach der Operation abgeflacht sind.
DISKUSSION
Keloide stellen eine große Herausforderung dar, da sie oft therapieresistent sind und zu einer erheblichen psychischen und physischen Morbidität führen können. Wie sich Keloide bilden, ist derzeit unbekannt, aber eine abnormale Expression von Wachstumsfaktoren wurde im Keloidgewebe charakterisiert. Bei unserer Patientin vermuten wir, dass das Brustkarzinom die Wachstumsfaktoren und den Zytokinspiegel verändert hat, was zu einer Verschlimmerung seiner keloidalen Symptome führt. Insbesondere wurde berichtet, dass eine erhöhte Expression von Transforming Growth Factor beta (TGF-β), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet-derived Growth Factor (PDGF) und anderen Wachstumsfaktoren mit Brustkrebs assoziiert ist. Dieselben Faktoren könnten theoretisch das Wachstum von Keloiden bei unserem Patienten gefördert haben, der nach vorheriger medizinischer und familiärer Vorgeschichte besonders anfällig für ihre Entwicklung war.
TGF-β gehört zu einer Familie homodimerer Proteine, die zelluläres Wachstum und Differenzierung regulieren. Ein hohes Maß an TGF-β-Expression kann bei häufigen Malignomen, einschließlich Endometriumkarzinom und Brustkrebs, gefunden werden (2, 3). In: Dalal et al. (4) berichtet, dass eine hohe Expression von TGF-β1 mit einer höheren Inzidenz von Metastasen an entfernten Stellen korreliert. Zur Unterstützung dieser Behauptung haben Padua et al. (5) lieferte Beweise dafür, dass TGF-β Brustkrebs auf Lungenmetastasen vorbereitet. Obwohl wir den TGF-β-Spiegel bei unserer Patientin nicht gemessen haben, war er möglicherweise sekundär zu Brustkrebs erhöht. Es wird allgemein angenommen, dass TGF-β durch seine Wirkung als profibrotisches Zytokin eine Schlüsselrolle bei der Keloidbildung spielt. Durch unklare Signalkaskaden reguliert TGF-β die Expression von Genen, die für Typ-I- und VI-Kollagene kodieren, hoch (6). Studien deuten darauf hin, dass Keloid-abgeleitete Fibroblasten die TGF-β1- und TGF-β2-Isoformen überexprimieren (7). Es gibt auch Hinweise auf eine Rolle von TGF-β bei der Angiogenese, die durch eine erhöhte Produktion von VEGF vermittelt wird (8).
VEGF ist ein potentes Mitogen, das die Bildung von Blutgefäßen in normalem und bösartigem Gewebe induziert. Da Keloide im Vergleich zu normaler Dermis oder normalem Narbengewebe durch eine erhöhte Blutgefäßdichte gekennzeichnet sind, wurde auch eine abnormale VEGF-Expression mit der Keloidbildung in Verbindung gebracht (9). VEGF wird von Brustkrebs und Bruststromazellen überexprimiert (10); Daher könnten erhöhte VEGF-Spiegel zur Verschlimmerung der bei unserer Patientin beobachteten Keloide beigetragen haben.
Schließlich wurde eine Überexpression der PDGF-Rezeptorsignalisierung mit fibrotischen und vaskuloproliferativen Erkrankungen in Verbindung gebracht Erkrankungen und Krebs. Keloid-abgeleitete Fibroblasten zeigen eine Zunahme der Reaktionsfähigkeit auf PGDF, wahrscheinlich durch Hochregulation von PDGF-α-Rezeptoren (11). Es ist bekannt, dass die PDGF-Spiegel von Brustkrebszellen hochreguliert werden (12), und eine hohe Serum-PDGF-Konzentration ist mit einem erhöhten Risiko für Metastasen verbunden. Es ist möglich, dass unser Patient auch abnormale PDGF-Spiegel oder seinen Rezeptor hatte.
Zuvor haben Coppa et al. (13) berichteten über einen Fall von eruptiven Keloiden bei einer afroamerikanischen Frau mit Endometriumkarzinom. Sie vermuteten, dass der Übergang von Endometriumhyperplasie zum Karzinom den Patienten durch Veränderung des Zytokinspiegels für Keloide prädisponierte. Während unser Patient bereits eine Geschichte von Keloiden hatte, vermuten wir, dass Veränderungen in Keloid-fördernden Wachstumsfaktoren und Zytokinen sekundär zu seinem Brustkarzinom die Schwere seiner Keloide erhöht haben können. Der stärkste Beweis dafür ist, dass der Patient nach der Resektion seines Tumors eine sofortige Auflösung der mit seinen Keloiden verbundenen Symptome berichtete. Eine alternative Hypothese, die während des Überprüfungsprozesses aufgezeigt wurde, ist, dass der Krebs eine tumorspezifische Immunantwort induziert haben könnte, die das Wachstum der Keloide beeinflusst haben könnte, entweder durch Kreuzerkennung der Fibroblastenzellen oder durch einen Zuschauermechanismus (14).
DANKSAGUNG
EM wird durch Career Awards des Howard Hughes Medical Institute und des Burroughs Wellcome Fund unterstützt. Diese Forschung wurde im Department of Veteran Affairs Northern California Health Care System durchgeführt.
