L-Serin ist eine natürlich vorkommende diätetische Aminosäure, die kürzlich als potenzielle Therapie für die Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit (AD), hereditärer sensorisch-autonomer Neuropathie HSAN1), und schlaf induktion und wartung. Wir haben zuvor berichtet, dass L-Serin als kompetitiver Inhibitor der L-BMAA-Toxizität in Zellkulturen fungiert und seitdem die neuroprotektiven Wirkungen von L-Serin unabhängig von der L-BMAA-induzierten Neurotoxizität untersucht hat. In einer von der FDA zugelassenen klinischen Studie der Phase I mit 20 ALS-Patienten berichtete unser Labor beispielsweise, dass 30 g L-Serin / Tag bei einer Gruppe von 5 Patienten sicher, gut verträglich und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamten. Trotz zunehmender Hinweise darauf, dass L-Serin in der Klinik nützlich ist, ist wenig über den Wirkungsmechanismus der beobachteten Neuroprotektion bekannt. Wir haben bereits in SH-SY5Y-Zellkulturen berichtet, dass L-Serin allein die Unfolded Protein Response (UPR) dysregulieren und die Translation der Chaperonprotein-Disulfid-Isomerase (PDI) erhöhen kann, und diese Mechanismen können zur Clearance von mis- oder Unfolded-Proteinen beitragen. Hier untersuchen wir weiter die Wege, die an der Proteinclearance beteiligt sind, wenn L-Serin in niedrigen und hohen Konzentrationen in der Zellkultur vorhanden ist. Wir inkubierten SH-SY5Y-Zellen in Gegenwart und Abwesenheit von L-Serin und maßen Veränderungen der Aktivität proteolytischer Enzyme aus dem autophagisch-lysosomalen System, Cathepsin B, Cathepsin L und Arylsulfatase sowie spezifische Aktivitäten des Proteasoms, Peptidylglutamyl-Peptid-Hydrolyse (PGPH) (auch Caspase-like genannt), Chymotrypsin und Trypsin-like. Unter unseren Bedingungen berichten wir, dass L-Serin selektiv die Aktivität von autophagisch-lysosomalen Enzymen, Cathepsinen B und L, induzierte, aber keine der Proteasom-hydrolysierenden Aktivitäten. Um einen Vergleich mit früheren Arbeiten zu ermöglichen, haben wir auch Zellen mit L-BMAA inkubiert und berichten über keinen Effekt auf die Aktivität der autophagischen Lysosomen oder der Proteasomen. Wir haben auch ein Open-Source-Skript zur Automatisierung linearer Regressionsberechnungen kinetischer Daten entwickelt. Eine Beeinträchtigung oder ein Versagen der Autophagie ist charakteristisch für viele neurodegenerative Erkrankungen; Daher kann die Aktivierung der autophagisch-lysosomalen Proteolyse zur neuroprotektiven Wirkung von L-Serin beitragen, über die in Zellkultur- und klinischen Studien am Menschen berichtet wurde.
