OMIM-Eintrag – * 609132 – LYSINDEMETHYLASE 1A; KDM1A

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Methylierung von Histon H3 (siehe 602810) lys4 (H3K4) ist eine wichtige epigenetische Modifikation, die an der Genaktivierung beteiligt ist. Reste von H3K4-Di- und -Trimethylierung (H3K4me2 bzw. H3K4me3) markieren die Transkriptionsstartstellen aktiv transkribierter Gene, während ein hohes Maß an H3K4-Monomethylierung (H3K4me1) mit Enhancer-Sequenzen assoziiert ist. KDM1A und KDM1B (613081) sind Demethylasen von H3K4me1 und H3K4me2 und verursachen Genrepression (Zusammenfassung von Shao et al., 2014).

Durch Sequenzierung von Klonen, die aus einer größenfraktionierten Gehirn-cDNA-Bibliothek erhalten wurden, Nagase et al. (1998) klonierten KDM1A, das sie KIAA0601 nannten. Das abgeleitete Protein enthält 886 Aminosäuren. RT-PCR detektiert Expression von KDM1A in fast allen Geweben getestet, mit höchsten Konzentrationen in Niere und Hoden. In Pankreas und Milz wurde wenig bis keine Expression nachgewiesen.

Shi et al. (2004) berichteten, dass das KDM1A-Protein, das sie LSD1 nannten, eine N-terminale SWIRM-Domäne aufweist, die in Proteinen vorkommt, die an der Chromatinregulation beteiligt sind, gefolgt von einem FAD-Bindungsmotiv und einer Aminoxidasedomäne. Durch die Suche nach Proteinen mit Aminoxidase- und SWIRM-Domänen identifizierten sie AOF1 (KDM1B) als menschliches LSD1-ähnliches Protein sowie mehrere LSD1-ähnliche Proteine in C. elegans, Drosophila, Arabidopsis und S. pombe.

Hakimi et al. (2003) identifizierten eine Familie von Multiprotein-Corepressorkomplexen, die durch Modifizierung der Chromatinstruktur funktionieren, um Gene still zu halten. Die Polypeptidzusammensetzung dieser Komplexe umfasst einen gemeinsamen Kern von 2 Untereinheiten, HDAC1 (601241) / HDAC2 (605164) und das FAD-bindende Protein AOF2, das die Autoren BHC110 nannten. Andere Untereinheiten dieser Komplexe umfassen ZNF261 (300061), GTF2I (601679) und Polypeptide, die mit krebserregenden chromosomalen Translokationen assoziiert sind.

Posttranslationale Modifikationen von Histon-N-terminalen Schwänzen beeinflussen die Chromatinstruktur und die Gentranskription. In: Shi et al. (2004) stellten fest, dass, während das Ausmaß der Histonacetylierung sowohl durch Acetyltransferasen als auch durch Deacetylasen bestimmt wird, unklar ist, ob die Histonmethylierung auch durch Enzyme mit entgegengesetzten Aktivitäten reguliert wird. Sie lieferten Beweise dafür, dass LSD1, ein Kernhomolog von Aminoxidasen, als Histondemethylase und transkriptioneller Corepressor fungiert. LSD1 demethylierte spezifisch H3K4, das mit aktiver Transkription verbunden ist. Die Lysindemethylierung erfolgte über eine Oxidationsreaktion, die Formaldehyd erzeugte. Die Hemmung von LSD1 durch RNA-Interferenz verursachte eine Zunahme der H3K4-Methylierung und die gleichzeitige Derepression von Zielgenen, was darauf hindeutet, dass LSD1 die Transkription über Histondemethylierung unterdrückt. Die Ergebnisse identifizierten somit eine Histondemethylase, die von S. pombe zum Menschen konserviert wurde, und zeigten eine dynamische Regulation der Histonmethylierung sowohl durch Histonmethylasen als auch durch Demethylasen.

Forneris et al. (2005) fanden heraus, dass sich rekombinantes humanes LSD1 in vitro wie ein typisches Flavoenzym der Oxidoreduktase / Oxidase-Klasse verhielt. LSD1 katalysierte die 2-Elektronen-Oxidation seines Substrats und wandelte Sauerstoff in Wasserstoffperoxid um. Die C-terminalen 702-Aminosäuren von LSD1 enthielten die funktionelle Histondemethylierungsstelle und eng gebundene FAD, was darauf hinweist, dass die N-terminalen Aminosäuren für die Aktivität oder Cofaktorbindung nicht entscheidend sind. Forneris et al. (2005) stellten fest, dass die Erzeugung von Wasserstoffperoxid in der Chromatinumgebung eine oxidative Schädigung der DNA begünstigen und schädlich sein kann. Sie schlugen vor, dass LSD1 in vivo möglicherweise nicht als Oxidase fungiert und dass andere Moleküle als Sauerstoff bei den Demethylierungsreaktionen als Elektronenakzeptoren fungieren können.

Shi et al. (2005) fanden heraus, dass rekombinantes humanes LSD1 nukleosomale Substrate nicht demethylieren konnte, aber LSD1, das aus HeLa-Zellen gereinigt wurde, demethylierte Histone, unabhängig davon, ob es sich bei den Substraten um Bulk-Histone oder um zu Nukleosomen zusammengebaute Histone handelte. Durch Massenspektrometrie und Western-Blot-Analyse fanden sie heraus, dass LSD1 mit einem Komplex assoziiert ist, der unter anderem HDAC1, HDAC2, CTBP1 (602618), RCOR (607675), BHC80 (608325) und BRAF35 (HMG20B; 605535) enthält. Innerhalb dieser Gruppe regulierte RCOR die LSD1-Funktion in vitro positiv und BHC80 hemmte die RCOR / LSD1-vermittelte Demethylierung. Hyperacetylierte Nukleosomen waren weniger anfällig für RCOR / LSD1-vermittelte Demethylierung, was darauf hindeutet, dass hypoacetylierte Nukleosomen die bevorzugten physiologischen Substrate sein könnten. In: Shi et al. (2005) schlugen vor, dass Histondeacetylasen und LSD1 zusammenarbeiten könnten, um eine repressive Chromatinumgebung zu erzeugen.

Lee et al. (2005) zeigten, dass BHC110-haltige Komplexe eine fast 5-fache Zunahme der Demethylierung von Histon H3K4 im Vergleich zu rekombinantem BHC110 zeigten. Darüber hinaus war rekombinantes BHC110 nicht in der Lage, H3K4 auf Nukleosomen zu demethylieren, aber BHC110-haltige Komplexe demethylierten Nukleosomen leicht. Die In-vitro-Rekonstitution des BHC-Komplexes unter Verwendung rekombinanter Untereinheiten zeigte eine wesentliche Rolle für den REST Corepressor CoREST (607675), nicht nur bei der Stimulierung der Demethylierung an Kernhistonen, sondern auch bei der Förderung der Demethylierung nukleosomaler Substrate. In: Lee et al. (2005) fanden heraus, dass die nukleosomale Demethylierung das Ergebnis von CoREST war, das die Assoziation zwischen BHC110 und Nukleosomen verstärkte. Die Depletion von CoREST in In-vivo-Zellkultur führte zu einer Derepression der REST-responsiven Genexpression und einer erhöhten Methylierung von H3K4. Zusammengenommen Lee et al. (2005) kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse eine wesentliche Rolle für CoREST bei der Demethylierung von H3K4 sowohl in vitro als auch in vivo hervorheben.

Metzger et al. (2005) zeigten, dass LSD1 colocalized mit dem Androgenempfänger (AR; 313700) in der normalen menschlichen Prostata und im Prostatatumor. LSD1 interagierte mit AR in vitro und in vivo und stimulierte die AR-abhängige Transkription. Umgekehrt hob der Knockdown der LSD1-Proteinspiegel die androgeninduzierte Transkriptionsaktivierung und Zellproliferation auf. Chromatin-Immunpräzipitationsanalysen zeigten, dass AR und LSD1 ligandenabhängig Chromatin-assoziierte Komplexe bilden. LSD1 lindert repressive Histon-Markierungen durch Demethylierung von Histon H3 an Lysin-9 (H3K9), was zu einer Derepression von AR-Zielgenen führt. Darüber hinaus haben Metzger et al. (2005) identifizierten Pargylin als Inhibitor von LSD1. Pargylin blockiert die Demethylierung von H3K9 durch LSD1 und folglich die AR-abhängige Transkription. Somit bietet die Modulation der LSD1-Aktivität eine Strategie zur Regulierung der AR-Funktionen. Metzger et al. (2005) verknüpften die Demethylierung einer repressiven Histonmarke mit der AR-abhängigen Genaktivierung und stellten so einen Mechanismus bereit, durch den Demethylasen die spezifische Genexpression steuern.

Wang et al. (2007) berichteten, dass die Histon-Lysin-Demethylase LSD1, eine Komponente des Corest-CtBP (602618) -Corepressorkomplexes, für die Bestimmung und Differenzierung der späten Zelllinie während der Hypophysenorganogenese erforderlich ist. LSD1 scheint in erster Linie auf Zielgenaktivierungsprogramme sowie auf Genrepressionsprogramme auf der Grundlage der Rekrutierung verschiedener LSD1-haltiger Coaktivator- oder Corepressorkomplexe zu wirken. LSD1-abhängige Gen-Repressionsprogramme können spät in der Entwicklung mit der induzierten Expression von ZEB1 (189909) erweitert werden, einem Kruppel-ähnlichen Repressor, der als molekulares Leuchtfeuer für die Rekrutierung des LSD1-haltigen CoREST-CtBP-Corepressorkomplexes fungieren kann, wodurch eine zusätzliche Kohorte von Genen wie Gh (139250) unterdrückt wird, für die zuvor LSD1 erforderlich war Aktivierung. In: Wang et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass zeitliche Expressionsmuster spezifischer Komponenten von LSD1-Komplexen Genregulationsprogramme in vielen Säugetierorganen modulieren.

Durch Coimmunpräzipitationsassays mit Maus- und Humanzellen, Saleque et al. (2007) zeigten, dass LSD1, COREST, HDAC1 und HDAC2 sowohl mit GFI1 (600871) als auch mit GFI1B (604383) in endogenen Komplexen interagierten. Die N-terminale SNAG-Repressionsdomäne von GFI1 und GFI1B war für ihre Assoziation mit COREST und LSD1 erforderlich. Maus Gfi1b rekrutierte diese Cofaktoren für die Mehrheit der Zielgenpromotoren in vivo. Die Hemmung von Corest und Lsd1 störte die Differenzierung von erythroiden, megakaryozytischen und granulozytischen Mauszellen sowie primären erythroiden Vorläufern. Die Lsd1-Depletion dereprimierte GFI-Ziele in abstammungsspezifischen Mustern, begleitet von einer verstärkten H3n4-Methylierung an den jeweiligen Promotoren. In: Saleque et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass GFI-Komplexe eine serielle Histonmodifikation ihrer Ziele katalysieren, was zu ihrer abgestuften Stummschaltung führt.

Huang et al. (2007) zeigten, dass in menschlichen Zellen die Histon-Lysin-spezifische Demethylase LSD1 mit p53 interagiert (191170), um die p53-vermittelte Transkriptionsaktivierung zu unterdrücken und die Rolle von p53 bei der Förderung der Apoptose zu hemmen. Sie fanden heraus, dass LSD1 in vitro sowohl die Monomethylierung (K370me1) als auch die Dimethylierung (K370me2) an K370, einer Smyd2 (610663) -abhängigen Monomethylierungsstelle, entfernt. In vivo zeigte LSD1 jedoch eine starke Präferenz für reverse K370me2, das von einer eindeutigen, aber unbekannten Methyltransferase durchgeführt wird. In: Huang et al. (2007) kam zu dem Schluss, dass K370me2 eine andere Rolle bei der Regulierung von p53 spielt als K370me1: K370me1 unterdrückt die p53-Funktion, während K370me2 die Assoziation mit dem Coaktivator 53BP1 fördert (605230). Die Beobachtungen von Huang et al. (2007) zeigten, dass p53 dynamisch durch Lysinmethylierung und Demethylierung reguliert wird und dass der Methylierungsstatus an einem einzelnen Lysinrest einen deutlichen regulatorischen Output verleiht.

Perillo et al. (2008) analysierten, wie H3-Histonmethylierung und -demethylierung die Expression von Östrogen-responsiven Genen steuern und zeigten, dass ein DNA-gebundener Östrogenrezeptor (siehe ESRA; 133430) die Transkription lenkt, indem er am Chromatin teilnimmt, um die mit dem Promotor rekrutierte RNA-Polymerase II (siehe 180660) zu kontaktieren. Dieser Prozess wird durch Rezeptor-gezielte Demethylierung von H3K9 (siehe 601128) sowohl an der Enhancer- als auch an der Promotorstelle vorangetrieben und durch Aktivierung der residenten LSD1-Demethylase erreicht. Lokalisierte Demethylierung erzeugt Wasserstoffperoxid, das die umgebende DNA modifiziert und 8-Oxoguanin-DNA-Glykosylase 1 (601982) und Topoisomerase II-beta (126431) rekrutiert, wodurch Chromatin- und DNA-Konformationsänderungen ausgelöst werden, die für die Östrogen-induzierte Transkription essentiell sind. In: Perillo et al. (2008) kamen zu dem Schluss, dass ihre Daten eine Strategie zeigten, die kontrollierte DNA-Schäden und -reparaturen verwendet, um die produktive Transkription zu steuern.

Ein transkriptioneller Corepressorkomplex, der LSD1, COREST und HDAC1 enthält, unterdrückt die Transkription, indem er Histonmodifikationen entfernt, die mit der transkriptionellen Aktivierung verbunden sind. Gocke und Yu (2008) fanden heraus, dass ZNF198 (ZMYM2; 602221) und REST (600571) mit LSD1 / COREST / HDAC1 in einer sich gegenseitig ausschließenden Weise in menschlichen Zelllinien interagierten. ZNF198 war für die Repression von E-Cadherin (CDH1; 192090) erforderlich, jedoch nicht für REST-responsive Gene. ZNF198 interagierte mit Chromatin und stabilisierte den LSD1 / COREST / HDAC1-Komplex auf Chromatin. Die MYM-Domäne von ZNF198 vermittelte Interaktion von ZNF198 mit LSD1 / COREST / HDAC1. Die Sumoylierung von HDAC1 durch SUMO2 (603042) verstärkte seine Bindung an ZNF198 über einen nichtkovalenten Mechanismus, schwächte aber auch die Wechselwirkung zwischen HDAC1 und COREST.

Unter Verwendung von Chromatinimmunpräzipitation, PCR, Coimmunpräzipitation und Reporteranalysen haben Liang et al. (2009) fanden heraus, dass eine Infektion durch die Alpha-Herpesviren Herpes-simplex-Virus (HSV; siehe 610551) und Varicella-Zoster-Virus (VZV) zu einer schnellen Akkumulation von Chromatin führte, das repressive Histon-H3k9 (H3K9) -Methylierung trug. Die Expression viraler Immediate Early (IE) -Gene erforderte den Wirtszell-Faktor-1 (HCF1 oder HCFC1; 300019), um LSD1 für virale Immediate Early-Promotoren zu rekrutieren. Die Depletion von LSD1 oder die dosisabhängige Hemmung von LSD1 mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) führte zu einer Akkumulation von repressivem Chromatin und einer Blockade der viralen Genexpression. HCF1 koordinierte zusammen mit SET1 (SETD1A; 611052) und MLL1 (159555) die Modulation repressiver H3K9-Methylierungsniveaus unter Zugabe aktivierender H3K4-Trimethylierungsmarken. In: Liang et al. (2009) kamen zu dem Schluss, dass LSD1 die Akkumulation der H3K9-Methylierung verhindert und eine produktive Infektion durch beide Alpha-Herpesviren ermöglicht. Sie schlugen vor, dass die Abhängigkeit viraler Pathogene von der Wirtszell-Chromatin-Maschinerie eine mögliche therapeutische Intervention hervorhebt und dass das Targeting von LSD1 mit weit verbreiteten MAOIs die virale Latenz und Reaktivierung verhindern kann.

Wang et al. (2009) zeigten, dass LSD1 für die Gastrulation während der Mausembryogenese erforderlich ist. Insbesondere die gezielte Deletion des für LSD1 kodierenden Gens in embryonalen Stammzellen induziert einen fortschreitenden Verlust der DNA-Methylierung. Dieser Verlust korreliert mit einer Abnahme des DNA-Methyltransferase-1-Proteins (DNMT1; 126375) infolge einer verringerten Dnmt1-Stabilität. Dnmt1-Protein wird in vivo methyliert und seine Methylierung wird in Abwesenheit von LSD1 verstärkt. Darüber hinaus kann Dnmt1 durch Set7 / 9 (auch bekannt als KMT7, 606594) methyliert und durch LSD1 in vitro demethyliert werden. In: Wang et al. (2009) kamen zu dem Schluss, dass LSD1 Dnmt1 demethyliert und stabilisiert, wodurch eine bisher unbekannte mechanistische Verbindung zwischen den Histon- und DNA-Methylierungssystemen hergestellt wird.

Unter Verwendung von humanen K562- und Maus-MEL-Erythroleukämiezellen und humanen Jurkat-T-Zell-Leukämiezellen haben Hu et al. (2009) zeigten, dass der Transkriptionsfaktor TAL1 (187040) in 2 verschiedenen HDAC1-haltigen Proteinkomplexen direkt mit LSD1 interagierte. LSD1 hemmte die TAL1-vermittelte Reporteraktivität dosisabhängig, und diese Hemmung erforderte die Histondemethylase-Domäne von LSD1. Tal1 assoziiert mit Lsd1 und Demethylase-Aktivität in undifferenzierten MEL-Zellen, aber nicht während der Zeit, als MEL-Zellen zur Differenzierung verpflichtet wurden. Die Assoziation von Tal1 mit dem Lsd1-Komplex wurde in späten Stadien der Differenzierung wiederhergestellt. Tal1 band 2 E-Box-GATA-Motive in den proximalen Promotor des Gens, das für das erythroide Membranprotein P4.2 kodiert (EPB42; 177070), und zielte Lsd1 auf den P4.2-Promotor ab. Das Targeting von Lsd1 auf den P4.2-Promotor korrelierte mit der H3K4-Methylierung am P4.2-Promotor. Nach der Differenzierung dissoziierte Lsd1 vom Promotor, was eine Tal1-vermittelte P4.2-Transkription ermöglichte. Knockdown von Lsd1 über kurze Haarnadel-RNA in MEL-Zellen führte zu einer erhöhten Expression von P4.2 und Gata2 (137295) und eine Zunahme von dimethyliertem H3K4 am P4.2-Promotor. Hu et al. (2009) kamen zu dem Schluss, dass die H3K4-Histondemethylase-Aktivität von LSD1 teilweise für die repressive Aktivität von TAL1 verantwortlich ist und die TAL1-Funktion in der Hämatopoese einschränkt.

Metzger et al. (2010) zeigten, dass die Phosphorylierung von Histon H3 (601128) bei Threonin-6 (H3T6) durch Proteinkinase C (PKC) -beta-1 (176970) das Schlüsselereignis ist, das verhindert, dass LSD1 H3K4 während der Androgenrezeptor (AR; 313700) -abhängigen Genaktivierung demethyliert. In vitro waren Histon-H3-Peptide, die an Lysin-4 methyliert und an Threonin-6 phosphoryliert wurden, keine LSD1-Substrate mehr. In vivo kolokalisierte PKC-beta-1 mit AR und LSD1 auf Zielgenpromotoren und phosphorylierte H3T6 nach androgeninduzierter Genexpression. RNAi-vermittelter Knockdown von PKC-beta-1 hob die H3T6-Phosphorylierung auf, verstärkte die Demethylierung bei H3K4 und hemmte die AR-abhängige Transkription. Die Aktivierung von PKCB1 erfordert eine androgenabhängige Rekrutierung der Gatekeeper-Kinase Protein Kinase C-related Kinase 1 (PRK1; 601032). Insbesondere korrelierten erhöhte Spiegel von PKCB1 und phosphoryliertem H3T6 (H3T6ph) positiv mit hohen Gleason-Scores von Prostatakarzinomen, und die Hemmung von PKC-beta-1 blockierte die AR-induzierte Tumorzellproliferation in vitro und das Fortschreiten des Krebses von Tumor-Xenotransplantaten in vivo. Metzger et al. (2010) kamen zu dem Schluss, dass die androgenabhängige Kinasesignalisierung zum Schreiben der neuen Chromatinmarke H3T6ph führt, was folglich die Entfernung aktiver Methylmarken aus H3K4 während der AR-stimulierten Genexpression verhindert.

Whyte et al. (2012) zeigten, dass die Histondemethylase LSD1, die Histon H3 auf Lys4 oder Lys9 (H3K4 / K9) demethyliert, für die Dekommissionierung von Enhancern während der Differenzierung von embryonalen Stammzellen von Mäusen (ESC) essentiell ist. LSD1 besetzt Enhancer von aktiven Genen, die für die Kontrolle des Zustands von ESCs kritisch sind. LSD1 ist jedoch nicht wesentlich für die Aufrechterhaltung der ESC-Identität. Stattdessen können ESCs, denen die LSD1-Aktivität fehlt, nicht vollständig differenzieren, und ESC-spezifische Enhancer können die mit der Differenzierung verbundenen Histondemethylierungsereignisse nicht durchlaufen. Bei aktiven Enhancern ist LSD1 eine Komponente des NuRD-Komplexes (Nucleosome Remodeling and Histon Deacetylase), der zusätzliche Untereinheiten enthält, die für die ESC-Differenzierung notwendig sind. Whyte et al. (2012) schlugen vor, dass der LSD1-NuRD-Komplex Enhancer des Pluripotenzprogramms während der Differenzierung außer Betrieb nimmt, was für die vollständige Abschaltung des ESC-Genexpressionsprogramms und den Übergang zu neuen Zellzuständen unerlässlich ist.

Shao et al. (2014) untersuchten die Veränderungen von H3K4me und seinen Schlüsselregulatoren in Maus-Oozyten und Präimplantationsembryonen. Sie beobachteten erhöhte Spiegel von H3K4me2 und H3K4me3 in den 1- bis 2-Zellstadien, entsprechend der Periode der embryonalen Genomaktivierung. Der H3K4me2-Spiegel nahm im 4-Zell-Stadium dramatisch ab und blieb bis zum Blastozystenstadium niedrig. Im Gegensatz dazu nahm der H3K4me3-Spiegel in 4-Zell-Embryonen vorübergehend ab, stieg aber in Blastozysten stetig an, um seinen Höhepunkt zu erreichen. Quantitative Echtzeit-PCR- und Immunfluoreszenzanalysen zeigten, dass das hohe Niveau von H3K4me2 während der Aktivierung des embryonalen Genoms mit der Spitzenexpression seiner Methyltransferase Ash2l (604782) und einer gleichzeitigen Abnahme seiner Demethylasen Kdm5b (605393) und Kdm1a zusammenfiel. H3K4me3 korrelierte mit der Expression seiner Methyltransferase Kmt2b (606834) und Demethylase Kdm5a (60 180202). Shao et al. (2014) schlugen vor, dass diese Enzyme bei der Aktivierung des embryonalen Genoms und der Segregation der ersten Linie in Präimplantationsmausembryonen wirken.

Unter Verwendung eines Chromatin-Immunpräzipitations-Sequenzierungs-Assays haben Gao et al. (2020) zeigten, dass LSD1 mit FOXA1 (602294) und aktiven Enhancer-Markierungen in menschlichen Prostatakrebszellen interagierte und dass die LSD1-Hemmung die globale FOXA1-Chromatinbindung störte. LSD1 regulierte die FOXA1-Chromatinbindung positiv durch Demethylierung von K270 von FOXA1. Durch diesen Mechanismus behielt LSD1 die Zugänglichkeit des Enhancers zu AR bei und regulierte die AR-Chromatinbindung und den Transkriptionsausgang. Lsd1-Inhibitoren unterdrückten das Xenotransplantat-Tumorwachstum in kastrierten Mäusen, indem sie die Foxa1 K270-Demethylierung blockierten. Weitere Analysen deuteten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Lsd1-Inhibitoren bei der Tumorsuppression mit den Expressionsniveaus von Foxa1 korrelierte und dass Lsd1-Inhibitoren in Synergie mit einer Ar-Antagonistenbehandlung wirkten.

Durch Strahlungshybridanalyse, Nagase et al. (1998) kartierten das AOF2-Gen auf Chromosom 1.

Gross (2014) kartierte das KDM1A-Gen auf Chromosom 1p36.12 basierend auf einem Alignment der KDM1A-Sequenz (GenBank BC048134) mit der genomischen Sequenz (GRCh37).

Ein Bericht von Nunez et al. (2008) Die Angabe, dass 3-dimensionale motorabhängige interchromosomale Wechselwirkungen mit LSD1 erforderlich sind, um eine verbesserte Transkription spezifischer Östrogenrezeptor-Zielgene zu erreichen, wurde zurückgezogen.

Tunovic et al. (2014) berichteten über einen Patienten mit Entwicklungsverzögerung und ausgeprägten Gesichtszügen (CPRF; 616728), der eine heterozygote Missense-Mutation im KDM1A-Gen trug (Y785H; 609132.0001). Dieser Patient trug auch eine In-Frame-3-Nukleotid-Deletion im ANKRD11-Gen, Mutationen, die das KBG-Syndrom verursachen (148050), sowie eine kleine Duplikation unbekannter Signifikanz. In: Chong et al. (2016) berichteten über 2 zusätzliche Patienten mit heterozygoten Missense-Mutationen im KDM1A-Gen (E403K, 609132.0002; D508G, 609132.0003). Alle 3 Patienten hatten Merkmale, die sich mit denen des Kabuki-Syndroms überschnitten (147920). Keine der Varianten wurde in über 71.000 Kontroll-Exomen aus öffentlichen und internen Datenbanken gefunden. Obwohl Tunovic et al. (2014) betrachteten die Mutationen in ANKRD11 und KDM1A, die bei ihrem Patienten gefunden wurden, um den Phänotyp zu beeinflussen, Chong et al. (2016) betrachteten die ANKRD11-Mutation nicht als pathogen, da die meisten Mutationen in ANKRD11, die zum KBG-Syndrom führen, Frameshift- oder Nonsense-Mutationen sind und ANKRD11 in der Allgemeinbevölkerung nicht hochkonserviert und hochpolymorph ist. Tunovic et al. (2014) stellte fest, dass das KDM1A-Gen zu den oberen 2% der evolutionär eingeschränkten Gene gehört (d. H. Gene, die gegenüber funktionellen Variationen intolerant sind) (Samocha et al., 2014).