Kommentar
Levetiracetam in der Schwangerschaft: Ergebnisse der Epilepsie- und Schwangerschaftsregister in Großbritannien und Irland.
Mawhinney E, Craig J, Morgen J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Jagd SJ. Neurologie 2013; 80(4): 400-405. 10.1212/WNL.0b013e31827f0874.
ZIELE: Levetiracetam ist ein Breitspektrum-Antiepileptikum (AED), das derzeit in den USA sowie im Vereinigten Königreich und in Irland zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen und myoklonischen Anfällen oder generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zugelassen ist, die als Teil von generalisierten Epilepsiesyndromen auftreten. Im Vereinigten Königreich und in Irland ist es auch als Monotherapie für fokale Anfälle zugelassen. Frühere kleine Studien haben ein geringes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen (MCM) bei der Anwendung von Levetiracetam in der Schwangerschaft nahe gelegt. METHODEN: Die Epilepsie- und Schwangerschaftsregister in Großbritannien und Irland sind prospektive, beobachtende Registrierungs- und Follow-up-Studien, die eingerichtet wurden, um die relative Sicherheit aller in der Schwangerschaft eingenommenen AED zu bestimmen. Hier berichten wir über unsere kombinierten Ergebnisse für Levetiracetam-Expositionen im ersten Trimester von Oktober 2000 bis August 2011. ERGEBNISSE: Für 671 Schwangerschaften lagen Ergebnisdaten vor. Von diesen waren 304 Levetiracetam als Monotherapie und 367 Levetiracetam in Kombination mit mindestens einem anderen AED ausgesetzt worden. Es gab 2 MCM in der Monotherapie-Gruppe (0,70%; 95% Konfidenzintervall 0,19%-2,51%) und 19 in der Polytherapiegruppe 5,56% (3,54%-8,56%) . Die MCM-Rate in der Polytherapiegruppe variierte je nach AED-Regime mit niedrigeren Raten, wenn Levetiracetam zusammen mit Lamotrigin verabreicht wurde (1,77%; 95% CI 0,49% -6,22%) als bei Gabe mit Valproat (6,90%; 95% CI 1,91% -21,96%) oder Carbamazepin (9,38%; 95% CI 4,37% -18,98%). SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Studie bestätigt bei einer signifikanten Anzahl exponierter Schwangerschaften ein geringes Risiko für MCM bei Anwendung von Levetiracetam als Monotherapie in der Schwangerschaft. Das MCM-Risiko ist höher, wenn Levetiracetam als Teil einer Polytherapie eingenommen wird, obwohl weitere Arbeiten erforderlich sind, um die Risiken bestimmter Kombinationen zu bestimmen. In Bezug auf MCM kann Levetiracetam als Monotherapie als sicherere Alternative zu Valproat für Frauen mit Epilepsie im gebärfähigen Alter angesehen werden.
Es wurde gezeigt, dass die Utero-Exposition gegenüber Antiepileptika der ersten Generation (AED) das Risiko für angeborene Fehlbildungen und kognitive Defizite erhöht (1). Das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen bei AED-Exposition wird auf 4 bis 9 Prozent geschätzt, verglichen mit dem Hintergrundrisiko von 1 bis 2 Prozent (2). Die pränatale Exposition gegenüber verschiedenen AEDs der älteren Generation wurde mit unterschiedlichen Missbildungen in Verbindung gebracht. Zum Beispiel steigt das Risiko für Spina bifida mit der Exposition gegenüber Valproat, digitaler Hypoplasie mit Phenytoin, oralen Spalten mit Phenobarbital und Neuralrohrdefekten mit Carbamazepin (3). Darüber hinaus deuten neuere Daten darauf hin, dass die Exposition des Fötus gegenüber Valproat das Risiko für Autismus erhöhen kann (4) und die kognitiven Fähigkeiten des Kindes beeinträchtigen kann (1). Bis vor kurzem waren die Daten zur Sicherheit von AED der neueren Generation jedoch begrenzt, mit Ausnahme von Lamotrigin (5). In der Tat wird Lamotrigin seit einigen Jahren zunehmend Frauen mit Epilepsie im gebärfähigen Alter verschrieben, während sich Daten zu anderen neuen AED, insbesondere Levetiracetam, ansammeln.
Levetiracetam ist als Zusatzbehandlung von myoklonischen, primär generalisierten und partiell auftretenden Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassen. Seine pharmakokinetischen Eigenschaften haben seine breite klinische Anwendung erleichtert. Zum Beispiel hat Levetiracetam eine lineare Pharmakokinetik und einen schnellen Wirkungseintritt, wird vollständig über die Nieren ausgeschieden, interagiert nicht mit anderen Arzneimitteln, kann intravenös oder oral verabreicht werden (6), ist gewichtsneutral, hat keine kognitiven Nebenwirkungen und erfordert keine Überwachung des Blutspiegels. Diese Eigenschaften haben Levetiracetam für viele Ärzte trotz seiner Indikation als Zusatztherapie in den USA zu einer bevorzugten AED-Erstbehandlung gemacht. Daher ist es von großer Bedeutung, die Sicherheit von Levetiracetam in der Schwangerschaft zu beurteilen.
Mawhinney et al. kürzlich veröffentlichte wichtige Daten zur Sicherheit von Levetiracetam während der Schwangerschaft aus den Epilepsie- und Schwangerschaftsregistern in Großbritannien und Irland, die andere seit 2010 veröffentlichte Berichte ergänzen (Tabelle). Die Autoren sammelten Ergebnisdaten von 671 Frauen, die schwanger wurden, während sie Levetiracetam als Monotherapie (304 Schwangerschaften) oder als Teil einer AED-Polytherapie (367 Schwangerschaften) erhielten. Sie haben im Rahmen dieser Studie keine Serum-AED-Werte oder Rauchen und Alkoholkonsum aufgezeichnet. In der Monotherapiegruppe gab es zwei Fälle mit schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen (0,7%; 95% –Konfidenzintervall , 0,19–2,51%) und in der Polytherapiegruppe 19 (5,56%; KI, 3,54-8,56%). Die Polytherapie, einschließlich Levetiracetam, war im Vergleich zur Levetiracetam-Monotherapie (73 Fälle) mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Kaiserschnittgeburt (126 Fälle) verbunden (p < 0, 05, χ2). Darüber hinaus beeinflusste die Dosis von Levetiracetam in der Monotherapiegruppe weder das mittlere Geburtsgewicht noch das mittlere Gestationsalter. Die mittlere Tagesdosis von Levetiracetam betrug 3.000 mg bei schweren Missbildungen, 1.148 mg bei leichten Missbildungen und 1.680 mg bei Patienten ohne Missbildungen. Obwohl es einen klaren Trend gibt, dass höhere Dosen mit schweren Missbildungen in Verbindung gebracht werden, unterschieden sich diese Zahlen statistisch nicht signifikant (p = 0, 09). Darüber hinaus waren höhere Levetiracetam-Dosen in der Polytherapiegruppe mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte (p = 0,02), nicht jedoch für schwerwiegende Missbildungen (p = 0,19) verbunden. In der Polytherapiegruppe korrelierte die Anfallskontrolle, einschließlich spezifisch generalisierter tonisch–klonischer Anfälle im ersten Trimester, nicht mit dem Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen. In Bezug auf verschiedene AED-Kombinationen bei Patienten unter Polytherapie traten nur bei 1, 8% der Patienten, die Levetiracetam und Lamotrigin ausgesetzt waren, schwerwiegende Missbildungen auf, verglichen mit 6, 9% bei Patienten, die Levetiracetam und Valproat ausgesetzt waren, 9, 4% bei Patienten, die Levetiracetam und Carbamazepin ausgesetzt waren, und keine bei 20 Schwangerschaften, die Levetiracetam und Topiramat ausgesetzt waren. Eines der Kinder, die Levetiracetam und Lamotrigin ausgesetzt waren, weist mehrstellige Anomalien auf. Während Daten von Ratten und Kaninchen zur fetalen Levetiracetam-Exposition ein erhöhtes Risiko für Skelettanomalien zeigten, wurden diese Anomalien bei Levetiracetam-Dosen pro Oberfläche beobachtet, die dem 12-fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis entsprechen (2). Beim Menschen wurden von allen in verschiedenen Registern gemeldeten Fällen (Tabelle) nur drei Fälle von Skelettanomalien im Zusammenhang mit der Exposition des Fötus gegenüber Levetiracetam im ersten Trimester vom Register der Union Chimique Belge (UCB) gemeldet (7).
Tabelle.
Schwere angeborene Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Levetiracetam
Die Rate schwerwiegender angeborener Missbildungen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Levetiracetam-Monotherapie, berichtet von Mawhinney et al. (0,7%) ist vergleichbar mit der in der Nicht-Epilepsie-Population, und die Dosis von Levetiracetam korrelierte nicht mit dem Risiko. Der Nachweis der Sicherheit von Levetiracetam in der Schwangerschaft ist von großem klinischem Nutzen. Gegenwärtig versuchen viele Epileptologen, während oder vor der geplanten Schwangerschaft auf Lamotrigin umzusteigen, da die relative Sicherheit während der Schwangerschaft bekannt ist. In der Tat berichtete das nordamerikanische Register über vergleichbare Raten schwerer Missbildungen zwischen Levetiracetam (11 von 450) und Lamotrigin (31 von 1562) (p = 0, 56, χ2). Levetiracetam ist jedoch aufgrund bekannter pharmakokinetischer Unterschiede zwischen den beiden Arzneimitteln einfacher anzuwenden. Zum Beispiel kann Levetiracetam oral geladen werden (6), während Lamotrigin komplexe Titrationspläne erfordert. Außerdem wird Levetiracetam zu 100% über die Nieren ausgeschieden, sodass während der Schwangerschaft weniger häufige Dosisänderungen erforderlich sind als bei Lamotrigin, dessen Spiegel während der Schwangerschaft weiterhin drastisch abfällt. Darüber hinaus ist Levetiracetam zusätzlich zu seiner Wirksamkeit bei fokaler Epilepsie ein ausgezeichneter AED für die Anwendung bei myoklonischen Epilepsien, bei denen Lamotrigin den Myoklonus tatsächlich verschlimmern kann.
Zukünftige Studien sollten die relative Sicherheit verschiedener AED-Kombinationen bewerten. Auch schwere angeborene Fehlbildungen sind möglicherweise nicht die einzige Folge einer Exposition gegenüber AEDs in utero, da die Studie über die neurologischen Entwicklungseffekte von Antiepileptika (NEAD) langfristige kognitive Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Exposition gegenüber Valproinsäure in utero zeigte (1). Daher werden solche längerfristigen Studien die längerfristigen Auswirkungen der Exposition gegenüber AEDs in utero weiter beleuchten. Die Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group beantwortete diese Frage teilweise, als sie über ein sichereres Neurodevelopment-Profil von Levetiracetam als Valproat berichteten (9). Mawhinney et al. erkennen Sie die Einschränkung des Fehlens einer Kontrolle an, aber leider enthalten die meisten Register keine Kontrollgruppe. Für zukünftige Studien wäre es ideal, eine Kontrollgruppe einzubeziehen und die Serumspiegel von AEDs sowie die Einnahme anderer Medikamente und Missbrauchssubstanzen zu dokumentieren.
