Altersbedingte Veränderungen der Nierenfunktion und -struktur
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist bei der Geburt niedrig, nähert sich am Ende des zweiten Lebensjahres dem Erwachsenenniveau und wird bis zum vierten Jahrzehnt bei etwa 140 ml / min / 1, 73 m2 gehalten. Wie aus den klassischen Inulin-Clearance-Studien von Davies und Shock hervorgeht (4), sinkt die GFR danach um etwa 8 ml / min / 1,73 m2 pro Jahrzehnt (4,5). Studien, die GFR-Schätzungen auf bevölkerungsbasierten Daten verwenden, legen nahe, dass der Rückgang früher nach dem zweiten Lebensjahrzehnt beginnen kann (6). Obwohl es bei vielen älteren Probanden klinisch wichtig ist, sollte beachtet werden, dass der altersbedingte Rückgang der GFR bei den Individuen sehr unterschiedlich ist. Es gibt eine anhaltende Debatte über die Unterscheidung zwischen altersbedingtem Verlust der GFR und dem Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei älteren Menschen, wie an anderer Stelle in diesem Band diskutiert wird.
Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Beschleunigung des altersbedingten Nierenfunktionsverlusts mit systemischer Hypertonie (7,8), Bleiexposition (9), Rauchen (8,10), Dyslipidämie (8), atherosklerotischen Erkrankungen (10), Vorhandensein von Entzündungsmarkern (11,12), erhöhten Spiegeln fortgeschrittener Glykosylierungsendprodukte (12) und möglicherweise Fettleibigkeit (13,14) und männlichem Geschlecht (15). In jüngster Zeit wurde auch eine Vorgeschichte einer oder mehrerer Episoden einer akuten Nierenschädigung als Risikofaktor für die spätere Entwicklung oder das Fortschreiten der CKD erkannt (16).
Die altersbedingte Verringerung der Kreatinin-Clearance (CrCl) geht mit einer Verringerung der täglichen Kreatinin-Ausscheidung im Urin aufgrund einer verringerten Muskelmasse einher. Dementsprechend ändert sich die Beziehung zwischen Serumkreatinin (SCr) und CrCl. Der Nettoeffekt ist eine nahezu Konstanz der SCr, während die wahre GFR (und CrCl) abnimmt, und folglich treten trotz eines relativ normalen SCr-Spiegels erhebliche Reduktionen der GFR auf. Jedoch, wie an anderer Stelle in diesem Band diskutiert, Es bleibt eine beträchtliche Kontroverse über die genaueste Methode zur Schätzung der GFR bei älteren Menschen, und eine Reihe alternativer Formeln wurden vorgeschlagen.
Ähnliche Veränderungen des renalen Blutflusses (RBF) treten auf, so dass der RBF bis etwa zum vierten Jahrzehnt bei etwa 600 ml / min gut gehalten wird und dann um etwa 10 Prozent pro Jahrzehnt abnimmt (17,18). Die Verringerung der RBF ist nicht ausschließlich auf den Verlust der Nierenmasse zurückzuführen, da Xenon-Auswaschstudien eine fortschreitende Verringerung des Blutflusses pro Einheit Nierenmasse mit fortschreitendem Alter zeigen. Die Abnahme der RBF ist am tiefsten in der Nierenrinde; Die Umverteilung des Flusses von der Kortikalis zur Medulla kann den leichten Anstieg der Filtrationsfraktion bei älteren Menschen erklären (17,18).
Mikropunkturstudien an alternden Rattenmodellen haben die glomerulären hämodynamischen Veränderungen aufgeklärt, die mit dem Altern auftreten (19). Bei Ratten im späten mittleren Alter blieben die Werte für die Single Nephron GFR (SNGFR) und die glomeruläre kapillare Plasmaflussrate (QA) ähnlich wie bei jüngeren Tieren. Die älteren Ratten zeigten jedoch eine signifikante Reduktion der RA, der afferenten Arteriolarresistenz. Der Rückgang der RA ermöglichte einen Anstieg des glomerulären kapillarhydraulischen Drucks (PGC), obwohl sich der systemische Blutdruck nicht änderte. Darüber hinaus zeigten die älteren Ratten eine signifikante Reduktion von Kf, dem glomerulären kapillaren Ultrafiltrationskoeffizienten. Die Bedeutung des Verlusts der afferenten arteriolären Reaktionsfähigkeit wurde in Studien an der spontan hypertensiven Ratte (SHR) gezeigt (20). Bei jungen SHR-Ratten verhindert eine schützende afferente arterioläre Vasokonstriktion die Übertragung von hohem Druck in das glomeruläre Kapillarnetzwerk; PGC wird auf normalem Niveau gehalten, und trotz schwerer systemischer Hypertonie entwickelt sich nur eine geringe Verletzung. Mit zunehmendem Alter lässt der Abfall der RA die PGC ansteigen, und diese Veränderung geht mit der Entwicklung von Proteinurie und progressiver glomerulärer Sklerose einher (20). Die glomeruläre Hämodynamik kann beim Menschen nicht direkt gemessen werden, kann aber mit ausgeklügelten morphologischen und physiologischen Techniken abgeschätzt werden. In einer Studie an gesunden Nierenspendern unterschiedlichen Alters bestätigten Hoang et al (21) diese Muster bei älteren Spendern. Im Vergleich zu Probanden unter 40 Jahren zeigten Probanden über 55 Jahren eine Verringerung der GFR und RBF sowie eine signifikante Verringerung der Kf. Die Verringerung der Kf wurde so berechnet, dass sie sich aus einer Verringerung sowohl der glomerulären Kapillarpermeabilität als auch der für die Filtration verfügbaren Oberfläche ergibt (21).
Tierstudien legen nahe, dass eine weitere funktionelle Anomalie beim Altern eine Erhöhung der glomerulären Basalmembranpermeabilität (GBM) ist, die zu einer Erhöhung der Ausscheidung von Proteinen, einschließlich Albumin, im Urin führt (22). Adaptive Veränderungen der Podozytenmorphologie tragen auch zur Proteinurie bei alternden Tieren bei (23). Studien an alternden Menschen zeigen eine verminderte Sulfatierung der GBM-Glykosaminoglykane (24), von denen erwartet wird, dass sie die GBM für Makromoleküle durchlässiger machen. Bevölkerungsstudien zeigen auch, dass die Inzidenz von Mikroalbuminurie und offener Proteinurie mit zunehmendem Alter zunimmt (25), auch ohne Diabetes, Bluthochdruck oder CKD.
Die Nierenmasse steigt im vierten Jahrzehnt von etwa 50 gms bei der Geburt auf über 400 gms, danach sinkt sie im neunten Jahrzehnt auf unter 300 gms. Das reduzierte Nierengewicht korreliert mit der Verringerung der Körperoberfläche (26-28). Der Verlust der Nierenmasse ist primär kortikal, mit relativer Schonung der Medulla (28,29). Die glomeruläre Zahl nimmt ab, aber die Studien unterscheiden sich in der Größe der verbleibenden Glomeruli (27,30,31). Die glomeruläre Form ändert sich ebenfalls (30), wobei der sphärische Glomerulus in der fetalen Niere lobuläre Vertiefungen entwickelt, wenn er reift. Mit zunehmendem Alter nimmt die Lobulation tendenziell ab und die Länge des glomerulären Büschelumfangs nimmt relativ zur Gesamtfläche ab. Das GBM wird progressiv gefaltet und dann verdickt (32,33). Dieses Stadium wird von einer glomerulären Vereinfachung begleitet, wobei freie Anastomosen zwischen einer reduzierten Anzahl glomerulärer Kapillarschleifen gebildet werden. Häufig wird in diesem Stadium eine Dilatation der afferenten Arteriole in der Nähe des Hilums beobachtet. Obwohl variabel, kann sich eine erhebliche Hyalinose der afferenten Arteriolen entwickeln (34). Schließlich kondensiert das gefaltete und verdickte GBM zu hyalinem Material mit glomerulärem Büschelkollaps. Die Degeneration der kortikalen Glomeruli führt zu einer Atrophie sowohl der afferenten als auch der efferenten Arteriolen mit globaler Sklerose. In den juxtamedullären Glomeruli geht die glomeruläre Tuftsklerose mit der Bildung direkter Kanäle zwischen den afferenten und efferenten Arteriolen einher, was zu aglomerulären Arteriolen führt (32,33). Diese aglomerulären Arteriolen, die vermutlich zur Aufrechterhaltung des Markblutflusses beitragen, werden selten in Nieren von gesunden jungen Erwachsenen gesehen, aber ihre Häufigkeit nimmt sowohl in alternden Nieren als auch in Gegenwart von CKD zu (33).
Die Inzidenz von glomerulärer Sklerose nimmt mit zunehmendem Alter zu. Sklerotische Glomeruli machen weniger als 5% der Gesamtzahl unter 40 Jahren aus; Danach steigt die Inzidenz, so dass bis zum achten Jahrzehnt (35-37) bis zu 30% der glomerulären Bevölkerung von Sklerose betroffen sind. Somit neigen sowohl eine verminderte glomeruläre Lobulation als auch eine Sklerose der Glomeruli dazu, die für die Filtration verfügbare Oberfläche zu verringern, und tragen daher zu dem beobachteten altersbedingten Rückgang von Kf und GFR bei. Darüber hinaus spielen altersbedingte Veränderungen der kardiovaskulären Hämodynamik wie vermindertes Herzzeitvolumen (38) und systemische Hypertonie wahrscheinlich eine Rolle bei der fortschreitenden Verringerung der Nierenperfusion und -filtration. Tubulointerstitielle Fibrose trägt ebenfalls dazu bei. Bei alternden Ratten wird dieser Prozess durch den Verlust der peritubulären Kapillardichte (39) in Verbindung mit einem Rückgang der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (40) beschleunigt. Schließlich wird angenommen, dass ein Anstieg des zellulären oxidativen Stresses, der mit dem Altern einhergeht, zu einer Dysfunktion der Endothelzellen und zu Veränderungen der vasoaktiven Mediatoren führt, was zu einer erhöhten Atherosklerose, Hypertonie und Glomerulosklerose führt (41).
