PHOSPHATONINE
Die renale tubuläre Reabsorption von Phosphat wird durch mehrere Substanzen reguliert, die zusammen als Phosphatonine bezeichnet werden (Abbildung 3-1). Phosphaturierungsmittel wurden im Serum normaler Probanden und bei Patienten mit X-chromosomaler hypophosphatämischer Rachitis (XHR) identifiziert, was auf Funktionsverlustmutationen in der membrangebundenen 749-aa-Endopeptidase zurückzuführen ist, die von PHEX kodiert wird (phosphatregulierendes Gen mit Homologien zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom). Sie wurden auch bei Patienten mit autosomal-dominanter hypophos-phatämischer Rachitis (ADHR-OMIM 193100) aufgrund aktivierender Mutationen in FGF23 und bei Patienten mit tumorinduzierter Osteomalazie identifiziert, bei denen eine erhöhte Produktion von FGF23 und anderen Phosphaturierungsmitteln festgestellt wurde.38,39
Durch Hemmung des Phosphattransports in der Niere führen Phosphatonine zu Hyperphosphaturie und Hypophosphatämie. Sie hemmen auch die Aktivität der 25-Hydroxyvitamin-D-1a-Hydroxylase, was zu einer verminderten Synthese und damit zu unangemessen normalen oder niedrigen Serumkonzentrationen von Calcitriol und zu einer beeinträchtigten intestinalen Absorption von Phosphat führt.40 Zu den am besten charakterisierten Phosphatoninen gehört FGF23, das als 251-aa mit einer 24-aa-Signalsequenz erzeugt wird, die posttranslational glykosyliert ist. Es wird hauptsächlich von Osteoblasten und Osteozyten und in geringerem Maße von Gehirn, Schilddrüse, PTG, Thymus, Herz- / Skelettmuskel, Leber und Darm exprimiert. In Osteoblasten wird die Expression von FGF23 durch Calcitriol verstärkt, das durch das VDR wirkt und durch einen noch zu charakterisierenden, von Chondrozyten abgeleiteten sekretierten Faktor modifiziert wird.41,42
FGF23 induziert die renale Phosphatverschwendung durch Herunterregulierung der Expression von SLC34A1, dem Na + -HPO42- Cotransporter, der in der apikalen oder luminalen Membran des proximalen Nierentubulus exprimiert wird. Es reguliert auch die Expression eines verwandten renalen tubulären Na + -HPO42-Cotransporters, der von SLC34A3 codiert wird, und der 25−Hydroxyvitamin-D-1a-Hydroxylase, die von CYP27B1 codiert wird, herunter. FGF23 wirkt durch Bindung an die c-Isoform der Tyrosinkinase-FGF-Rezeptoren (FGFR) 1, 2 und 3. Die Gene, die für die FGFRs kodieren, bestehen aus 19 Exons, die alternativ gespleißt werden können, um Exon 8 oder Exon 9 einzuschließen oder auszuschließen (kodierend für die dritte extrazelluläre immunglobulinähnliche Domäne des FGF-Rezeptors, die hilft, den durch den Rezeptor gebundenen Liganden zu spezifizieren). Wenn Exon 8 in das mRNA-Transkript eingeschlossen ist, wird die β-Isoform des FGFR gebildet. Wenn Exon 9 in das Transkript aufgenommen wird, wird die c-Isoform erzeugt. Obwohl es wahrscheinlich ist, dass FGF23 an mehrere FGFR c-Isoformen bindet, wurde berichtet, dass das multifunktionale Protein klotho FGFR1 (IIIc) in einen spezifischen FGF23-Rezeptor im Nierengewebe umwandelt.38,43 Hochsulfatierte Glykosaminoglykane erleichtern die Ligand-Rezeptor-Interaktion.
FGF23 ist in normalen erwachsenen Seren mit einer mittleren Konzentration von 29 pg / ml messbar, die nicht mit Alter oder Geschlecht korreliert. Seine Konzentration hängt umgekehrt mit der von Phosphat zusammen, und die Werte steigen, wenn das Phosphat in der Nahrung zunimmt, und sinken mit der Phosphatrestriktion.38 Die Serumwerte von FGF23 sind bei Patienten mit XHR, ADHR, tumorinduzierter Osteomalazie und fibröser Dysplasie im Zusammenhang mit Hypophosphatämie erhöht. Bei Patienten mit ADHR führen Gain-of-Function-Mutationen (z. B. Arg179Trp) in FGF23 zu einer Resistenz gegen den Abbau des Proteins, das normalerweise zwischen Arg179 und Ser180 gespalten wird. Bei Patienten mit tumorinduzierter Osteomalazie ist die Produktion von FGF23 stark erhöht.
Die Serum-FGF23-Konzentrationen sind auch im Hyp-Mausmodell von XHR erhöht. FGF23 kann ein Substrat für die enzymatische Aktivität von PHEX sein, aber es ist unklar, ob es das endogene Substrat für dieses Enzym ist.40,44 In der Hyp—Maus kehrt der biallelische „Knockout“ von Fgf23 die Hypophosphatämie und den relativen Calcitriolmangel um – was darauf hindeutet, dass FGF23 für XHR von grundlegender pathogener Bedeutung ist. Bei der familiären Tumorcalcinose (OMIM 211900) führen Funktionsverlustmutationen in FGF23 zu einem beschleunigten intrazellulären Abbau von FGF23, der die Sekretion von intaktem Protein verhindert – was zu einer verminderten renalen Phosphatausscheidung, zu Hyperphosphatämie, zu relativ erhöhten Calcitriolspiegeln und zu diffuser ektopischer Verkalkung führt.38,45
Tumore, die mit hypophosphatämischer Osteomalazie assoziiert sind, exprimieren auch FRP4 (frizzled related Protein-4), MEPE (Matrix extracellular phosphoglycoprotein) und FGF7 — alle haben phosphaturische Eigenschaften.38,46 FRP4 ist ein sekretiertes 346-aa glykosyliertes Protein, das die Struktur der extrazellulären Domäne von Transmembran-Frizzled-Rezeptoren teilt. Die natürlichen Liganden der gekräuselten Rezeptoren sind Wnt-Proteine, und ihre Corezeptoren sind die Zelloberflächen-Lipoproteinrezeptor-verwandten Proteine niedriger Dichte (LRP-5/6). Diese heterotrimeren Komplexe stabilisieren intrazelluläres β-Catenin und die damit verbundenen Signaltransduktionssysteme und sind essentiell für die Knochenbildung (vide infra).
Sezerniertes FRP4 dient als „Lockvogel“ -Rezeptor, der mit dem Frizzled-Rezeptor um die Bindung an Wnt konkurriert und somit die Funktion dieses Rezeptors hemmt. FRP4 wird in Knochenzellen und in großen Mengen von Tumoren mit assoziierter Osteomalazie exprimiert. Bei normalen Erwachsenen beträgt die mittlere FRP4-Serumkonzentration 34 ng / ml. FRP4 hemmt die natriumabhängige renale tubuläre Phosphatreabsorption durch Hemmung der Wnt-Signalgebung, was zu einer Hypophosphatämie führt. Es reduziert auch die Expression des Gens, das für 25-Hydroxyvitamin D3-1α kodiert.hydroxylase.40 MEPE wird hauptsächlich von Osteoblasten, Osteozyten und Odontoblasten exprimiert – sowie von Tumoren, die mit hypophosphatämischer Osteomalazie assoziiert sind. Es kodiert für ein 525-aa-58-kDa-Protein, ein Mitglied der Familie der kurzen Integrin-bindenden Liganden-wechselwirkenden Glykoproteine, zu denen auch Osteopontin gehört. MEPE moduliert die Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten und kann die Knochenmineralisierung sowohl hemmen als auch unterstützen.38 Obwohl MEPE in der Lage ist, die natriumabhängige renale tubuläre Phosphatreabsorption zu hemmen, kann seine Rolle im Phosphatstoffwechsel insofern komplexer sein, als der Knockout von MEPE bei Mäusen zu einer erhöhten Knochenmasse führt, ohne die Serumphosphat- oder Calcitriolwerte zu verändern.47 MEPE ist assoziiert mit und kann als Substrat für PHEX auf der Osteoblastenoberfläche dienen.44
