Strahlentherapie nach einer positiven Sentinel-Lymphknotenbiopsie: Ein Dilemma des Strahlenonkologen

FALLZUSAMMENFASSUNG

SD, eine 40-jährige afroamerikanische Frau, präsentiert mit einer tastbaren Masse in der linken Brust. Ihre Aufarbeitung führte zur Diagnose eines aninfiltrierenden Duktalkarzinoms. Der Patient unterzog sich einer partiellen Mastektomie und einer Sentinel-Lymphknotenbiopsie, wobei die Pathologie ein hochgradiges Karzinom von 2,8 cm zeigte, das ER (-), PR (-), HER2 (-) war; 1 der 2 abgetasteten Sentinel-Lymphknoten zeigte eine metastasierende Erkrankung.Danach erhielt sie 4 Zyklen dosisdichtes Adriamycin und Cytoxan, gefolgt von wöchentlichem Paclitaxel. Nach der Chemotherapie erhielt sie in einer externen Einrichtung eine Strahlentherapie an der intakten Brust bis zu einer Gesamtdosis von 5040 cGy, gefolgt von einer Erhöhung des Tumorbetts um 1400 cGy auf eine Gesamtdosis von 6440 cGy.

Leider palpierte sie eine Masse unterhalb ihres Schlüsselbeins, die 3 Jahre nach Abschluss der Therapie biopsiert und bestätigt wurde. Sie wurde mit Induktionschemotherapie behandelt und hatte eine Guteantwort. Sie stellte sich dann unserem Krebszentrum vor, um eine weitere lokale Therapie in Betracht zu ziehen. Der Patient unterzog sich einer vollständigen axillären Lymphknotendissektion, die mehrere zeigte Restlymphknotenbeteiligt an Krebs. Anschließend wurde ihr eine Strahlentherapie der Achselhöhle und der Fossa supraclavicularis angeboten, die einen Bereich der Überlappung von ihren vorherigen Strahlenfeldern umfasste. Um das Risiko von Spätfolgen durch Strahlung zu minimieren, wurde ein hyperfraktionierter Zeitplan angewendet (1 Gy BID bis 50 Gy mit 6 Stunden zwischen den Behandlungen). Der Patient ist derzeit ein Jahr nach der Strahlentherapie krankheitsfrei. Dieser Fall veranschaulicht animportant Punkt in Bezug auf die Annahme der Ergebnisse der AmericanCollege of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0011 Studie bei allen patientenmit beteiligten Sentinel-Lymphknoten.

BILDGEBENDE BEFUNDE

Ein PET / CT-Scan, der an der Rezidivstelle durchgeführt wurde, zeigte einen großen tastbaren hohen axillären Lymphknoten mit einem maximalen standardisierten Aufnahmewert (SUV) von 8,9 (Abbildung 1).

DIAGNOSE

Rezidivierendes invasives duktales Karzinom in der hohen Achselhöhle

DISKUSSION

Die Ergebnisse von ACOSOG Z0011 wurden in der chirurgischen Gemeinschaft als neuer Behandlungsstandard für Patienten, die sich einer brusterhaltenden Operation unterzogen haben, in Ermangelung einer klinisch involvierten Achselhöhle, in der es üblich ist, sich keiner vollständigen Dissektion zu unterziehen, weithin akzeptiert.Dieser Fall zeigt, dass diese Knotenfehler auftreten, und es ist wichtig für den Arzt zu erkennen, wie diese Fehler eine signifikante Herausforderung für die sichere Heilung und Behandlung von Patienten darstellen. Bei der Behandlung dieser marginalen Ausfälle ist das Risiko eines lokalen und entfernten Wiederauftretens sehr hoch. Knotenfehler nach definitiver Behandlung von Patienten mit Kopf und Hals1 und gynäkologischen Krebsen2 sind selten heilbar, vor allem, weil in der Regel keine Bestrahlung angeboten wird. Bei Brustkrebs waren Knotenfehler in der Prächemotherapie heilbarera, wird aber wahrscheinlich niedriger sein, wenn Fernmetastasen mit verringert werdenchemotherapie.3 Bei der Strahlentherapie nach amarginalem Versagen müssen die Ärzte die Risiken und Vorteile der Therapie für die behandelte Stelle abwägen, insbesondere angesichts der Tatsache, dass Bestrahltgewebe wird eine geringere Toleranz haben. In diesem speziellen Fall wurden Haut- und subkutane Gewebetoxizität, Fibrose im Lymphknotenbecken und Bestrahlung eines kleinen Volumens des Plexus brachialis als Risikofaktoren betrachtet. Da das Risiko eines erneuten Auftretens als erheblich angesehen wurde und die Minimierung der Überlappung durch Bildführung und intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) die Überlappung nicht verhindern konnte, wurde eine hyperfraktionierte Strahlentherapie empfohlen, um späte Nebenwirkungen zu minimieren.4,5

Einen Schritt zurück zu machen und die Literatur über das Weglassen einer Lymphknotendissektion zu überprüfen, ist von entscheidender Bedeutung. ACOSOG Z0011 war eine prospektiv randomisierte kooperative Gruppenstudie, die den Nutzen einer akompleten axillären Dissektion für Patienten testen sollte, die mit einer brusterhaltenden Operation behandelt wurden und eine adjuvante Ganzbrustbestrahlung planten.6,7 Die Befunde zeigten ähnliche krankheitsfreie Ergebnisse und insgesamt positive Ergebnisse mit wesentlich weniger Nebenwirkungen, wenn die Achselschnitt weggelassen wurde, was die Ärzte veranlasst hat, diesen Ansatz schnell zu übernehmen. Diese Ergebnisse haben ein erhebliches Interesse an der Extrapolation bei Patienten außerhalb des Anwendungsbereichs dieser Studie geweckt, was zu einer Änderung des Standards der chirurgischen Praxis führt. Dies hat links radiationoncologists fragen, wie viel von der Achselhöhle und anderen regionalen Lymphknotenbereichen gezielt werden sollte, vor allem im Lichte der aufkommenden Daten über die Vorteile der Behandlung aller regionalen Lymphknoten.8-10

In der Post-Mastektomie-Einstellung ist der Nutzen der Behandlung von Regionalknoten eindeutig. Die Versuche in British Columbia und Dänemark zeigten, dass eine Verringerung der lokalen regionalen Rezidive um 75% in einen Überlebensvorteil umgewandelt wurde, als die erste Generation der modernen Chemotherapie eingesetzt wurde.11-13 Es muss betont werden, dass diesetrials beinhalteten Bestrahlung der Brustwand, der gesamten Achselhöhle, der Fossa supraclavicularis und der inneren Brustlymphknotenkette. Diese Studien unterstützen den Nutzen einer zusätzlichen Strahlentherapie bei Patienten nach Mastektomie mit positiven Lymphknoten. Dennoch glauben viele Kliniker, dass 1) Strahlentherapie für Patienten mit 1 bis 3positive Lymphknoten sind nicht notwendig und 2) Das Ziel muss nicht die Achselhöhle oder die inneren Brustlymphknoten einschließen.14 Warum hält diese Kontroverse an?

Um einen Nutzen aus der Strahlentherapie zu ziehen, muss das Rezidivrisiko> 15% betragen. Die größte Erfahrung in der US-Literatur berichtet theresults von 4 prospektiven Studien, die Strahlentherapie ausgelassen, in whichthe loco-regionale Rezidivrate betrug 12,9% nach 10 Jahren.15aufmerksamkeit Mit diesen Daten zeigte die erneute Analyse der Studien in British Columbia und Dänemark einen ähnlichen absoluten Überlebensvorteil (9%) der regionalen Knotenbestrahlung sowohl bei Patienten mit 1 bis 3 positiven Knoten als auch bei Patienten mit 4 oder mehr positiven Knoten.16 Diese letztgenannten Daten werden durch die kürzlich durchgeführte Metaanalyse der Collaborative Group der Brustkrebs-Frühtest-Trialisten gestützt, die eine signifikante Verringerung der Brustkrebsmortalität nach 20 Jahren zeigt (p = 0,01).17. Die Mehrzahl der Daten umfasst Patienten, die eine Bestrahlung der Achselhöhle oder der inneren Lymphknoten der Brust hatten. Diese Studien basieren gewiss auf älteren Daten und Patientenpopulationen mit potenziell fortgeschrittener Erkrankung im Vergleich zu Z0011, aber es gibt logische Gründe zu glauben, dass sie aussagekräftige Informationen für die Behandlung der heutigen Brustkrebspatientin bieten.

Das erste Problem, das hervorgehoben werden muss, ist die Patientenpopulation, die in diesen jüngsten Studien enthalten ist. Diejenigen, die auf Z0011 eingeschrieben waren, hatten hauptsächlich goodprognostic Faktoren: 67% waren älter als 50 Jahre, 70% hatten T1-Tumoren, 80% waren ER + oder PR +, 71% hatten Tumoren des Grades 1 oder 2, 62% hatten keine Invasion des Lymphgefäßraums, 71% hatten nur 1 positiven Knoten, 44% hatten Mikrometastasen und die mittlere Tumorgröße betrug 1, 6 cm. Diese Details sind wichtig bei der Extrapolation der Ergebnisse der Studie auf Patienten mitschlechte prognostische Faktoren. In dem oben beschriebenen Fall war der Patient jung, mit einem großen hochgradigen Tumor, der keine Überexpression von ER, PR oder HER2/ neu zeigte (nicht in Z0011 berichtet). All diese Merkmale erhöhen das Risiko lokaler und regionaler Rezidive und müssen daher in die Entscheidungsfindung einbezogen werden.18

Grundsätzlich stellte die Studie Z0011 eine Frage zum Umfang der Chirurgie; sie ging nicht direkt auf die Rolle der Strahlentherapie ein. Lassen Sie uns unsere Aufmerksamkeit auf die 2 großen kooperativen Gruppenstudien lenken, die kürzlich ähnliche Paradigmenwechselergebnisse gezeigt haben, insbesondere für das Strahlentherapiefelddesign für eine ähnliche Patientenpopulation.

Die erste Studie ist die NCIC Clinical Trials Group MA.20, die initiiert wurde, um den Nutzen der Zugabe von Bestrahlung zu testenaxilla, Fossa supraclavicularis und die inneren Brustlymphknoten, brustschonende Operation und axilläre Dissektion gefolgt von Standard-Ganzbrust-Strahlentherapie.10 Diese Studie umfasste mehr als doppelt so viele Patienten wie Z0011 und eine hinsichtlich der Knotenbeteiligung sehr ähnliche Patientenpopulation (siehe Tabelle 1). Was ist anders ist, dass die MA.20 Studie umfasste etwas mehr Patienten mit schlechtenprognostische Merkmale, wie: hochgradige Histologie (42% vs. 28%), ER- (25,5% vs. 17,3%) und Tumoren > 2 cm (47.5% vs. 30,7%). Als Ergebnis mehr von der MA.20 Patienten erhielten eine Chemotherapie (91% vs. 69,4%). Theresults dieser Studie zeigte eine marginale Verbesserung inlocoregional Kontrolle als Ergebnis der Zugabe von umfassenden nodalirradiation (94,8% vs. 96,8%). Noch wichtiger war, dass sich das krankheitsfreie Überleben erheblich verbesserte (87% vs. 92,4%), was zu einem Anstieg des Gesamtüberlebens um 2% führte. Es gab eine Zunahme der Morbidität im Zusammenhang mit den größeren Strahlungsvolumina: Grad 2 und höhere Pneumonitiserhöhte sich von 0,2% auf 1,3% (p = 0,01), und das Lymphödem nahm von 4,1% auf 7 zu.3% (p = 0,004).

Die Diskrepanz zwischen lokoregionaler Kontrolle und krankheitsfreiem Überleben kann auf die Unfähigkeit zurückgeführt werden, ein Knotenrezidiv durch körperliche Untersuchung zu erkennen, insbesondere in der präparierten Achselhöhle und der inneren Brustkette. Der vorgestellte Fall veranschaulicht diesen Punkt, da diesgroßer Lymphknoten wurde bei der klinischen Untersuchung verpasst.

Eine zweite Erklärung für das Fehlen eines überwältigenden Nutzens in der glukokoregionalen Kontrolle kann auf die Art und Weise zurückzuführen sein, in der Patienten kategorisiert wurden. Insgesamt scheint diese Krankheit ein Vorbote entfernter Metastasen zu sein, und zu dem Zeitpunkt, zu dem ein regionales Wiederauftreten festgestellt wird, kann eine entfernte Krankheit bereits vorhanden sein. Solche Patienten wurden möglicherweise nicht als lokoregionales Rezidiv bezeichnet, da es in vielen Studien üblich ist, nur die erste Rezidivstelle aufzuzeichnen, wodurch solche Patienten in die Gruppe der Fernversagen eingeteilt werden.

Die zweite Studie, die die Rolle einer umfassenden Knotenstrahlung untersucht, ist die EORTC 22922/10925-Studie. Diese Studie wurde entwickelt, um festzustellen, ob es einen Gesamtüberlebensvorteil der Hinzufügung gibt Strahlentherapie zu den inneren Brust- und medialen supraklavikulären Lymphknoten zur Standard-Brustwand- oder Ganzbrustbestrahlung. Patienten, die für die Studie in Frage kamen, mussten einen der folgenden ungünstigen prognostischen Faktoren aufweisen: positive axilläre Lymphknoten oder zentrale / mediale Tumorlokalisation in Abwesenheit einer axillären Lymphknotenbeteiligung. Im Gegensatz zu Z0011 umfasste diese Studie Patienten, die einer Mastektomie unterzogen wurden, sowie eine große Kohorte von Patienten mit geringerem Risiko, darunter 44% der Patienten, die knotennegativ waren (siehe Tabelle 1). Diese Studie umfasste 4004 Patienten von 1996 bis 2004. Bei einem medialen Follow-up von 10,9 Jahren konnte die regionale Rezidivrate durch zusätzliche Knotenbestrahlung von 4,2% auf 2,7% gesenkt werden. Ähnlich wie theMA.20 Studie, gab es eine eindrucksvollere Verbesserung des Fernmetastasen-freien Überlebens mit einer Hazard Ratio von 0,86 (p = 0.029), was zu einer Erhöhung des Gesamtüberlebens nach 10 Jahren von 80,7% auf 82,3% führte(Hazard Ratio 0,87 mit p = 0,0496). Die EORTC-Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit niedrigerem Risiko ebenfalls erheblich davon profitieren können, da eine nach Knotenstadium stratifizierte Teilmengenanalyse darauf hindeutet, dass Patienten mit knotennegativer Erkrankung am meisten davon profitieren können: Die Hazard Ratio für N0 beträgt 0,79, im Gegensatz zu 0,89 für PN1, 0,85 für pN2 und 1,00 für pN3.

Wenn wir mit den Ergebnissen dieser Versuche fortfahren, stellt sich jetzt die Frage: „Was ist das optimale Zielvolumen für Strahlenonkologen?bei der Behandlung von Patienten mit knotenpositiver Krankheit?“ Alle 3 randomisierten RT-Studien nach Mastektomie zeigten einen Nutzen, wenn die gesamte Achselhöhle, die Fossa supraclavicularis und die innere Brustkette einbezogen wurden;Es gibt jedoch Kontroversen darüber, welche Zielvolumina abgedeckt werden sollten. Die meisten Experten glauben, dass der größte Nutzen darin besteht, die Brustwand und die Fossa supraclavicularis abzudecken und daher absichtlich die Achselhöhle und die inneren Lymphknoten der Brust aufgrund des Potenzials auszuschließenerhöhte Morbidität. Zum Beispiel empfiehlt das American College of Radiologyanpassungs Kriterien für die Post-Mastektomie Strahlentherapie Strahlentherapie an der Brustwand, und macht keine Spezifischenempfehlungen in Bezug auf die regionalen Lymphknoten.14 In den NCCN-Richtlinien (NCCN-Richtlinien für invasiven Brustkrebs Version 3) umfasst die Zielknotenregion die Paraklavikularknoten und die Achselhöhle, während die interne Brustkette nur dann einbezogen wird, wenn sie klinisch beteiligt ist oder biopsiebewiesen ist. Basierend auf den vorgelegten Daten scheinen theregionale Lymphknoten einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse zu haben. TheMA.20 studie beauftragte Bestrahlung der Brustwand in beiden treatmentarms, und es gab einen klaren Nutzen in der Brustkrebsmortalität mit theaddition von regionalen Knotenbereichen im RT-Feld. In Z0011 wurde die Achselhöhle in beiden Armen behandelt, und es gab keine Beeinträchtigung der Brustkrebsmortalität, unabhängig davon, welche Felder behandelt wurden19, was darauf hindeutet, dass die inneren Brustlymphknoten und die medialen supraklavikulären Lymphknoten einen großen Einfluss auf die Verbesserung der Brustkrebssterblichkeit haben.

SCHLUSSFOLGERUNG

Strahlenonkologen und Chirurgen müssen bei der Anwendung der Ergebnisse der Z0011-Studie auf Patienten mit einer positiven Sentinel-Lymphknotenbiopsie und schlechten prognostischen Faktoren Vorsicht walten lassen. Darüber hinaus kann die Übersetzung der in Z0011 verwendeten Behandlung auf Patienten im Frühstadium nicht angemessen sein. Der Überlebensvorteil in der Einstellung der minimalen addedmorbidity zeigte in MA.20 und EORTC legt nahe, dass wir bestimmte Patienten möglicherweise unterbehandeln. Patientin SD war technisch gesehen eine Kandidatin für die Z0011-Studie, aber aufgrund ihres Alters und ihres dreifach negativen Status war es möglicherweise besser, sie zunächst aggressiver als die MA zu behandeln.20 protokoll. Es ist äußerst wichtig, Patienten- und Tumormerkmale zu berücksichtigen, wenn die in der Z0011-Studie verwendeten adjuvanten Strahlenbehandlungsansätze auf eine breite Patientenpopulation angewendet werden, ohne den potenziellen Überlebensvorteil der regionalen Knotenbestrahlung (RNI) zu berücksichtigen.

In unserer Einrichtung basieren die Behandlungsvolumina auf dem Risiko einer zusätzlichen Lymphknotenbeteiligung, individuellen Patientenmerkmalen, der Exposition gegenüber umgebenden Strukturen und der Lebenserwartung der Patienten. Priorto die Ergebnisse von MA.20 und EORTC 22922/10925 verwendeten wir das MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)20 und MD Anderson Hospital (MDAH)21 Risknomogramme. Wenn ein Patient ein > 15% iges Risiko hatte, zusätzliche Nicht-Sentinel-Lymphknoten zu finden, wurden die Stufen 1 und 2 behandelt. Wenn ein Patient eine > 15% ige Chance hatte, 4 oder mehr Lymphknoten zu finden, dann wurden Stufe 3 und das supraklavikuläre Feld behandelt.22 Derzeit verschreiben wir eine umfassende Knotenbestrahlung für alle makroskopisch knotenpositiven Patienten und erwägen dies nachdrücklich für jüngere Patienten mit hochgradigen ER / PR-negativen und HER2 / Neu-positiven Tumoren oder solchen mit Alesion in medialer / zentraler Lage. Wegfall der Bestrahlung der inneren Brustlymphknoten oder Berücksichtigung der Protonentherapie wird untersucht, wenn das Herz V30 > 5%, V10 > 30%, wenn IMRT verwendet wird, oderwenn die mittlere Herzdosis > 10 Gy beträgt. Wenn eine Frau einen kardialen Risikofaktor wie ischämische Herzkrankheit, Diabetes, Rauchen oder einen hohen BMI in der Vorgeschichte hat, wird eine niedrigere mittlere Herzdosis (< 10 Gy) angestrebt. Frauen mit mehreren kardialen Risikofaktoren benötigen eine noch niedrigere mittlere Herzdosis und werden von Fall zu Fall auf eine interne Brustlymphknotenmission oder eine Protonentherapie beurteilt. Dieser Ansatz bietetausgezeichnete lokoregionale Kontrolle mit akzeptabler Morbidität und wird helpprevent Rezidive bei Patienten SD gesehen.

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